早期白癜风能治愈吗 http://m.39.net/pf/a_4778971.htmlDICER1综合征是一种罕见的肿瘤易感综合征，常由杂合种系功能丧失的DICER1基因改变和发生在编码RNaseIIIb结构域热点突变的等位基因体细胞错义突变引起。主要累及儿童和年轻人，其肿瘤谱系呈高度多向性，具有一组独特的良恶性肿瘤及发育不良性病变。儿童最常见的胸膜肺母细胞瘤(PPB)是该综合征的标志性肿瘤，其他包括卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤，儿童囊性肾瘤，结节性甲状腺肿，甲状腺癌，肾间变性肉瘤，胚胎横纹肌肉瘤和鼻腔软骨间叶性错构瘤，以及其他罕见实体肿瘤。还定义了几种CNS表现，本文主要对DICER1综合征的CNS表现进行综述。
一、PPB脑转移和栓塞：PPB脑转移是DICER1综合征最常见的CNS表现。CNS也是PPB最常见的远处转移部位。在一宗例的PPB研究中（II型例，II-III型21例，III型90例），26例出现CNS转移，其中4/26例同时伴有局部胸腔复发，22/26例仅存在CNS病变而无胸部肿瘤复发，未发现PPBI型转移的病例。国际PPB登记处建议PPBII型和III型患者每3个月进行头颅MRI监测，直到确诊后36个月。PPB脑转移可以是暴发性的，罕见的可出现脑膜和脊髓转移。PPB肿瘤栓塞导致CNS梗死，并在梗死灶出现不同程度的肿瘤生长。
转移性PPB的组织学表现与原发肺部病变相似，但可能以横纹肌母细胞或梭形细胞成分占优势，形态上与DICER1相关原发性CNS肉瘤无法区分。结合病史、胸部和CNS病变的基因检测可以区分：存在不同的RNaseIIIb热点突变预示他们是独立的事件，而存在相同的RNaseIIIb热点突变支持转移性PPB。已知的PPB患者中出现多处脑病变也支持转移性。
二、垂体母细胞瘤[图1]：是一种极为罕见的垂体前叶肿瘤，Scheithauer在年和年对其进行了描述。迄今已报道16例，见于2岁及以下的幼儿。临床症状包括库欣综合征，眼肌麻痹和尿崩症。血液ACTH通常升高，其他垂体激素水平也受到不同程度的影响。影像学表现为垂体和垂体上囊实性或实性肿块。组织形态复杂，类似于胚胎期脑垂体，由小的胚胎样细胞、类似Rathke上皮的腺体结构、腺垂体滤泡星形细胞和分泌细胞组成。核分裂活性因病例而异，可能出现坏死。大多数病例ACTH和GH具有不同程度的免疫反应，这种激素分泌特征在垂体瘤中并不常见。其他垂体激素和α亚基阴性。免疫阳性的有CK，Galectin-3，annexin-1，滤泡星形细胞表达GFAP和S，分泌细胞表达Syn，CgA，小的未成熟细胞表达p53和p27，Ki67表达差异很大，尚不足以较好地评估预后。垂体母细胞瘤的生物学行为尚不清楚，但其在颅内的位置可能危及生命。
图1垂体母细胞瘤T1矢状位：垂体巨大占位，后颈部脂肪组织明显，呈库欣病样表现(图片由Meganmoriart-kelsey提供)。HE：Rathke样上皮细胞、垂体分泌细胞，偶见胚胎样成分
在已报道的16例中，14例进行了基因检测，均具有一种或多种DICER1致病变异体。其中11/14（79％）是杂合的（10例功能丧失，1例RNaseIIIb热点）。1例DICER1野生型，但其有1个体细胞RNaseIIIb热点突变，9/14检测到类似的体细胞热点突变，2/14检测到LOH。因此，垂体母细胞瘤是DICER1综合征的特征性病变。
三、松果体母细胞瘤[图2]：一种罕见的起源于松果体区的原始神经外胚层肿瘤，WHOIV级。占所有颅内肿瘤不到0.5%，约占松果体实质肿瘤35%。最常见于20岁以内，诊断时中位年龄13岁。其症状包括呕吐、头痛和精神状态的改变。影像学通常显示松果体区肿块，可能伴有周围结构的侵犯。组织学与CNS其他胚胎性肿瘤难以区分。瘤细胞密集，片状生长，核浆比高，深染，核分裂常见，可出现坏死、菊形团形成。神经元和神经内分泌标志物阳性，NF局灶阳性。Kline和Raleigh曾报道一例18个月龄的男婴髓母细胞瘤，在基因检测后发现DICER1基因改变(功能缺失和RNaseIIIb热点突变)被修改为松果体母细胞瘤。此外，SMARCB1和SMARCA4在松果体母细胞瘤中保留，可区别于AT/RT。
图2松果体母细胞瘤T2矢状位：2岁男童松果体占位(图片由R.PaulGuillerman提供)。此例亦有肺囊肿。HE：原始未分化细胞，核浆比高，深染，细胞重叠。IHC：DICER1缺失表达
已有8例松果体母细胞瘤检测到种系DICER1杂合子。与典型的肿瘤特异性体细胞RNaseIIIb热点错义突变不同，野生型DICER1等位基因杂合性缺失可能是DICER1相关的松果体母细胞瘤中常见的体细胞改变。全外显子组和/或全基因组测序研究表明，部分松果体母细胞瘤以DICER1或DROSHA相互排斥的双等位基因事件为特征，表明干扰miRNA进程在松果体母细胞瘤发生发展中起着重要作用。
四、睫状体髓上皮瘤(CBME)[图3]：一种罕见的眼胚胎性肿瘤，起源于视杯的原始髓上皮。是儿童眼部第二常见肿瘤，仅次于视网膜母细胞瘤。常发生在20岁以内，平均年龄5岁。症状包括视力改变和头痛。眼科检查显示异常的血管、白斑和起源于睫状体的肿块。其他眼部异常包括视力下降、视网膜色素变性、视网膜变性、白内障、视神经异常、玻璃疣和视网膜前膜。
组织学上，CBME可分为良性或恶性和非畸胎样型或畸胎样型。肿瘤由低分化神经上皮呈片状、条索状排列，类似于原始睫状体上皮和视网膜。畸胎样髓上皮瘤包含透明软骨、横纹肌母细胞或胶质和神经元组织。常见色素沉着。CBME良恶性的标准尚未建立。尽管许多CBME表现出恶性特征，如核分裂率增加，出现类似于视网膜母细胞瘤的原始区域，转移和局部侵袭并不常见。唯一公认的预后指标是眼外侵袭。
图3睫状体髓上皮瘤：a：睫状体髓上皮瘤低倍观。b：原始未分化细胞伴有软骨和未成熟间充质。c恶性睫状体髓上皮瘤原始细胞呈片状生长，偶见真性菊形团形成，可见大量核分裂及凋亡。（图a,c由MelikePekmezci博士提供）
已报道约23例CBME患者已确认或怀疑与DICER1有关。其中15例DICER1检测到一种或多种改变（7例杂合子，1例RNaseIIIb嵌合，7例RNaseIIIb热点突变)；8例伴有DICER1综合征相关病变(PPB、肺囊肿或甲状腺腺瘤)，其中包括1例同时患有CBME和松果体母细胞瘤的2岁儿童。鉴于DICER1综合征患者中CBME罕见，目前不建议对CBME进行标准化筛查，除非常规眼科检查发现视力和其他眼部异常。
五、其他DICER1相关CNS肿瘤：
1、具有多层菊形团样结构(ETMR)的胚胎性肿瘤[图4]：Uro-Cost等分别描述两例，患者均为女婴，11个月和8个月大，肿瘤LIN28A阳性，但缺乏C19MC扩增。基因检测发现双等位基因DICER1改变（DICER1杂合子和体细胞RNaseIIIb热点突变）。
本文作者SA也遇到类似病例：2个月女婴，肿瘤细胞弥漫片状排列，可见多层菊形团或假菊形团形成。核分裂丰富，坏死和凋亡易见。横纹肌母细胞和横纹肌细胞散在分布。LIN28弥漫阳性，但未检测到C19MC的扩增，测序显示两种DICER1突变：截断突变和影响RNaseIIIb区域热点的错义突变。
图4DICER1相关ETMR样胚胎性肿瘤a：T1矢状位：第三脑室巨大占位累及小脑蚓部表面并引起脑积水。b：HE：肿瘤具有神经毡样背景，可见瘤细胞围血管多层排列。c:横纹肌与胚胎样成分混合。d:Syn阳性。e:myogenin横纹肌阳性。f：LIN28弥漫表达
2、原发性DICER1相关CNS肉瘤[图5]：文献报道两例，一例是来自DICER1综合征家族的19岁男性，其肉瘤组织学特征与PPB无法区分；一例是种系DICER1致病变异体的脑干ERMS女性。
DICER1相关性脑肉瘤在年美国神经病理学年会读片会上首次提出：一名3岁秘鲁裔女孩，因头痛发现右颞叶肿瘤，并累及软脑膜和皮质。光镜下表现为富于细胞的间叶源性肿瘤，呈合胞体和束状生长，细胞核大而深染，核分裂多见。部分区域可见丰富的嗜酸性胞浆和横纹肌母细胞。其他细胞较稀疏区，由圆形至椭圆形细胞与横纹肌母细胞混合组成。鉴别诊断包括胶质肉瘤、间变性脑膜瘤、恶性外周神经鞘瘤/恶性蝾螈瘤、横纹肌样瘤、滑膜肉瘤、横纹肌肉瘤及恶性血管周细胞瘤。与PPBIII型相似，尤其是在细胞较少且细胞呈圆形至椭圆形区域，但该患儿没有胸部疾病，CD99弥漫阳性，H3K27me3免疫染色显示多量（非全部）肿瘤细胞呈三甲基化缺失嵌合模式。GFAP、OLIG2、SOX2、SOX10、Syn、CAM5.2、EMA、CD34、TLE1、STAT6、SSTR2A、ALK均为阴性，INI1和BRG1未见缺失。基因检测显示2号染色体，12q(扩增)和6q(缺失)，KRAS激活突变等基因拷贝数的改变，特征性的两个体细胞DICER1突变：RNaseIIIb热点突变和剪接变异体改变。根据遗传学发现，原发性DICER1相关CNS肉瘤的诊断被提出。
图5DICER1相关原发性CNS肉瘤：a：T1轴位示右颞叶浅表肿瘤，境界欠清，累及软脑膜和皮质。b：低倍示梭形细胞肿瘤，呈束状排列。c：肿瘤浸润周围皮质。d：瘤细胞丰富核分裂多见。e：梭形细胞与横纹肌分化的细胞混合。f：细胞较稀疏的区域，瘤细胞圆形或卵圆形，可见横纹肌母细胞。g：myogenin示常见横纹肌母细胞。h：大多数肿瘤细胞CD99阳性。i：H3K27me3示大量肿瘤细胞缺失表达，特别是类似MPNST的区域
不久，本文作者(LdK、JRP和WDF)就发表了一例儿童伴有横纹肌母细胞分化的原发性CNS肉瘤的病例，其包含DICER1基因的染色体14q32缺失，其余的等位基因上存在体细胞RNaseIIIb热点突变。该例还患有隐匿性肺囊肿、囊性肾瘤和恶性畸胎样型睫状体髓上皮瘤。
Koelsche等发表了一组具有明显甲基化特征的颅内肉瘤：22例年龄0-76岁，平均6岁。组织学特征与上述两例肉瘤相似，均含有横纹肌母细胞或横纹肌母细胞样细胞。核分裂明显，可见坏死灶。所有肿瘤均不含软骨成分。SMA阳性，myogenin显示横纹肌母细胞。21/22例检测到一个或多个DICER1基因改变。12/22例具有TP53基因突变。其他突变基因包括NF1,KRAS,NRAS和FGFR4。遗传学和组织学特征表明这些肿瘤代表了一类新的DICER1相关实体肿瘤。在实践中，遇到具有横纹肌母细胞分化特征的CNS肉瘤，我们应考虑到原发性DICER1相关CNS肉瘤的诊断，并行DICER1基因检测。
六、DICER1综合征CNS非肿瘤性表现：已报道伴有DICER1RNaseIIIb热点嵌合突变的两名患者具有发育迟缓、过度生长和巨头畸形的表现。
总之，与DICER1综合征相关的CNS病变非常罕见，组织形态复杂，给病理诊断带来挑战。
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