锂盐导致中度肾功能损害之后hellip [复制链接]

锂盐在双相障碍长期治疗中的地位毋庸置疑，尤其是有一部分患者对锂盐反应高度理想，可长期维持病情平稳。然而另一方面，肾功能损害是锂盐长期治疗的重要副作用之一。当长期使用锂盐的患者出现肾功能不全，应如何处理？

一项10月18日在线发表于BipolarDisorders的评论中，来自新加坡的一组研究者从一例中国女性个案出发，对该课题展开了讨论，并给出了具有可行性的建议。

患者为中国女性，42岁，罹患双相障碍I型，目前复诊中。过去19年间，患者一直使用锂盐维持治疗，当前剂量为mgqn。过去，患者虽然治疗依从性良好，但仍频繁复发，主要表现为心境高涨、夸大、性欲增强、挥霍行为等躁狂症状；当前治疗方案下，患者已至少3年维持病情稳定，未出现轻躁狂或抑郁症状。患者既往无显著躯体疾病史，未联用任何中草药或保健品。

去年12月，患者的血锂水平为0.8mmol/L，常规复查肾功能发现血肌酐较前有所升高（96μmol/L），遂转诊至肾内科行进一步评估。患者血压正常（/65mmHg），肾小球滤过率估值（eGFR）58ml/min，最终诊断为慢性肾脏病（CKD）3期，以及与长期使用锂盐相关的慢性间质性肾炎。

其他实验室及辅助检查提示，患者空腹血糖及血脂、甲功、血常规、肝功、甲状旁腺素、血钙、尿常规（尿蛋白、血尿）、自身免疫抗体无显著异常；肾脏超声示双肾髓质回声增加，但大小及轮廓正常，未发现肾盂积水或局灶性病变。

下一步应如何处理？是否停用锂盐？

大量证据显示，长期使用锂盐与CKD相关，少数患者可发展至终末期肾病（ESRD）。锂盐对肾脏的影响通常发生于长期使用时；使用锂盐超过10年后，1-5%的患者出现肾功能不全。与针对远端小管及集合管的急性直接肾*性（包括尿崩症）不同，锂盐对肾脏的长期效应被视为具有不可逆性。

美国食品及药物监督管理局（FDA）针对锂盐治疗的指导意见提到，用于肾功能异常的患者时，锂盐剂量应酌情调整，但未提供任何具体范围或剂量。该指导意见指出，轻中度肾功能异常（肌酐清除率[CrCl]30-89mL/min）的患者应「以更低剂量起始，缓慢加量；密切监测血锂水平及锂中*体征/症状。」对于严重肾功能异常（CrCl＜30mL/min）患者，不推荐使用锂盐治疗。

本例患者已使用锂盐治疗19年，eGFR水平符合CKD3期标准，双肾髓质回声增强。幸运的是，患者尚无蛋白尿及血钙升高，且连续多次复查血肌酐总体平稳（年12月3日，μmol/L；年1月21日，96μmol/L；年4月11日，92μmol/L；年6月25日，μmol/L）。

目前，中度CKD患者是否应停用锂盐，尤其是本例患者的这种情况，尚无明确指南或证据可供参考。停用锂盐后，肾脏病的病程将如何发展也很难预测。事实上，即便停用锂盐，患者的肾功能异常往往也不可逆，甚至进一步恶化。一项研究中，9名罹患锂盐相关肾病且血肌酐＞μmol/L的患者即便停用锂盐，其中7人仍发展为ESRD；另一方面，10名血肌酐＜μmol/L的患者中，仅有1人发展为ESRD。

有研究显示，使用锂盐的患者中，有15-20%出现缓慢进展的肾小球滤过率下降，但一般不会发展至低于40-60mL/min。一般认为，完全由锂盐导致且血肌酐＞μmol/L的肾功能不全并不常见。这一现象提示，肾功能不全最早的信号出现时，医生不应立即停用锂盐；并且，快速停用锂盐也可能带来双相障碍的复发。

围绕接下来的治疗，本文作者团队与该患者进行了细致的讨论——

▲治疗团队告知患者，从长期来看，其肾功能有可能继续恶化，甚至有一定的可能性（虽然较低）在未来需要接受肾脏替代治疗，如透析；

▲考虑到锂盐治疗的时长及累积剂量似乎是锂盐相关CKD的主要危险因素，锂盐或许可以减量，在减量的同时使用其他心境稳定剂增效，或完全换用另一种药物；

▲鉴于患者过去3年内病情平稳，锂盐减量可以一试，同时密切监测双相障碍复发的任何迹象；

▲治疗团队还建议，避免联用其他一些具有肾*性的常见药物，如非甾体抗炎药（NASIDs）及噻嗪类利尿剂。

治疗团队在此提供两套临床方案，供参考：

1.锂盐减量

结合本例患者当前的肾功能，若未来肾功能不全如前段时间那样未显著恶化，仍停留在轻度损害水平，则锂盐可以安全沿用。按照一些观点，如果由于肾脏原因停用锂盐而换用其他心境稳定剂（如丙戊酸盐或卡马西平），患者的精神状况往往不如使用锂盐时。

患者目前的血锂水平为0.8mmol/L，这意味着锂盐仍有减量空间，如可以减至每晚mg，维持3-4周，并最终减至mg的维持剂量。锂盐主要经肾脏代谢，肾功能不全患者锂盐清除率下降；在这种情况下，血锂水平维持在治疗范围的下限（如0.4mmol/L）也可能有效。

2.锂盐减量，并联用其他心境稳定剂

此外，在较低血锂水平的基础上联用标准治疗剂量的其他心境稳定剂，有时也可奏效。然而，丙戊酸盐存在致畸性，鉴于该患者仍处于育龄期，故可能不建议使用。使用卡马西平前要求筛查HLA-B*等位基因，尤其是汉族——该药与Stevens-Johnson综合征风险升高相关。

除心境稳定剂之外，抗精神病药也可以考虑，如喹硫平或阿立哌唑，可结合患者既往的治疗反应及耐受性加以选择。

无论选择以上哪套方案，长期纵向监测心境症状及肾功能都对该患者有利。该患者需要每三个月复查eGFR，每年监测白蛋白/肌酐比，每6-12个月监测甲状腺功能，每1-2年监测血钙。严重蛋白尿、血钙升高及eGFR快速下降应被视为危险信号。

本病例提示，大部分现代治疗手段需要谨慎权衡治疗获益及风险。年，英国儿童肾病科专家CyrilChantler爵士于《英国医学杂志》（BMJ）撰文指出：「过去的药往往很简单、效果不太好但相对安全，现在的药往往很复杂、效果不错但有潜在危险。」作为医生，我们的角色是促成针对治疗风险与获益的讨论，帮助患者做出明确的决策。

NEJM个案报告：锂盐所致肾病

文献索引：NgQX,YeoWS,SivalingamV.Lithium-associatedRenalDysfunctionoStoporNottoStop?BipolarDisord.Oct18.doi:10./bdi..[Epubaheadofprint]

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