数数年FDA批准的b [复制链接]

站在巨人的肩膀上你可以站的更高，看得更远。这句古老的谚语用来形容(b)(2)再合适不过了。(b)(2)申请的部分数据来源于已批准的原研药物，是美国FDA独有的新药申请途径，因此常被比喻为“站在巨人肩膀上的攀登”。随着(b)(2)逐渐被公众熟知，越来越多的制药公司选择它作为新药研发和申报的策略，FDA批准的(b)(2)申请也呈现逐年上升的趋势。

(b)(2)是指申请包含完整安全性和有效性的研究报告，但至少有部分信息来源于非申请者开展或申请者无权引用的研究。

(b)(2)路径应用最多的是对已批准药物的改良。(b)(2)申报途径设立的初衷是鼓励创新，同时避免不必要重复研究试验。以下这些情况下，申请者多会引用FDA已批准药物的安全性有效性数据来支持(b)(2)申请：

1)改变剂型

2)改变规格

3)改变给药途径

4)改变复方的成分组成

5)改变药物处方

6)改变用药方案

7)改变活性成分，如活性成分的成盐，成酯，成复合物等

8)新的复方药物

9)改变适应症

10)Rx/OTC变换

基于笔者查询的63个年批准的(b)(2)新药信息对这些药物按照治疗领域进行分类见下图，63个药物更多信息请参见附表1。此外笔者挑选了其中10个药物进行详细盘点。

Noctiva（DESMOPRESSINACETATE）是AVADELSPECLT公司研制开发的醋酸去氨加压素鼻腔喷雾剂，年3月获得FDA批准上市，这是FDA批准的第一个治疗夜间尿频的药物，也是全球首次批准。此前FDA已经批准多种去氨加压素药物用于治疗中枢型尿崩症，包括静脉，口服，注射用，喷雾型等。需要注意的是，Noctiva并不适用于所有原因导致的夜间多尿症，患者应该与其医生讨论自己的症状，找明导致夜间多尿的原因，以确定是否适用Noctiva。原研药DDVAP（desmopressin）鼻喷雾剂已批准用于中枢尿崩症的治疗。

夜尿症是一种非常普遍但常被忽视的疾病，发病率高。夜尿症是指夜晚起床排尿的症状，导致夜尿的原因很多，比如充血性心衰、血糖控制不佳的糖尿病、服用利尿药、膀胱及前列腺疾病等。临床表现与夜间尿频、遗尿症、尿失禁症状相似。去氨加压素是垂体激素的9-氨基酸合成的类似物，升压素模拟肾脏内水分的重吸收，使尿液浓度提高，减少水分排泄。

AVADELSPECLT公司进行的三期临床研究，联合主要疗效终点指标是夜尿的发作平均次数以及夜尿的发作平均次数减少50%的患者百分数。研究结果1.5ug组在两项主要疗效终点指标均优于安慰剂。1.0ug组在两项主要疗效终点指标没有达到统计学意义。0.75ug组仅夜尿发作次数的终点指标达到统计学意义的改善，另一终点指标没有达到统计学意义。

年4月20日FDA批准BAXTERHLTHCARECORP申报的克林霉素0.9%氯化钠静脉输注溶液，规格有mg/50ml，mg/50ml，mg/50ml，用于治疗下呼吸道，皮肤，妇科，腹腔，败血症，骨骼关节等感染。由于处方与原研药物不同，BAXTER公司使用0.9%氯化钠溶液作为调节剂，因此申请人申报b（2），没有申报（j）。

值得注意的是，由于本品与CLEOCINPHOSPHATE仅在处方中有微小差异，申请人在申报时同时申请豁免体内的生物等效性研究。本品的临床安全性和有效性均基于CLEOCINPHOSPHATE静脉给药的安全性有效性的临床数据及数据库中静脉和口服克林霉素的既往的文献资料。

阿片类药物是最常见的滥用药物，通过处方药的过量口服或压碎药片，然后通过鼻腔吸入，吸烟或注射来获得欣快感。阿片类药物滥用风险的不断增加催生了能防止篡改和滥用的新型药物制剂的开发。

Roxybond是DAIICHISANKYOINC研发的盐酸羟考酮速释片，含有5mg，15mg，30mg三种规格，用于治疗需要阿片类药物的中重度疼痛。羟考酮在美国属于二类管控药物，羟考酮片剂的滥用主要通过口服途径，然后是鼻内和静脉。Roxybond?的处方组成保证药物破碎困难，无法用各种溶剂提取，防止羟考酮的滥用。中国将羟考酮列入麻醉药品管制范畴，随着CFDA对管制药品监管力度加大，开发防止滥用的处方对于减少阿片类药物滥用有重要的社会意义。DAIICHISANKYOINC递交2项临床药理研究作为支持性临床数据，评估禁食情况下生物等效性数据和和食物对药物吸收的影响。

年4月25日，FDA批准SILVERGATEPHARMS公司的Xatmep?（METHOTREXATESODIUM，甲氨蝶呤钠），批准规格为2.5mg/ml（相当于2.74mg/ml甲氨蝶呤钠）。Xatmep是一种叶酸类似物代谢抑制剂，除了用于治疗多关节性青少年特发性关节炎（pJIA），作为作为多期联合化疗维持方案的一部分，还可用于急性淋巴细胞白血病的治疗。

JIA指一系列自身免疫疾病，包括常见的儿童风湿类疾病，发病率大概15人/10万人。广义来讲JIA指排除其他关节炎病因后的6周至16岁儿童患者单关节或多关节炎。在美国，约有,名0-17岁的儿童JIA患者。目前治疗JIA的药物有皮质类固醇，柳氮磺吡啶，甲氨蝶呤以及生物药。尚没有甲氨蝶呤口服溶液，SILVERGATEPHARMS公司开发的口服溶液尤其适合需要根据体表面积（bodysurface-area(BSA)dosing）调整剂量的儿童，以及无法吞服药片或肠道给药的儿童患者服用。作为专注于儿童领域药物的制药公司，SILVERGATE公司一直致力于提供质量更高，更安全可及性高的儿童用药物。作为本品上市申请的临床研究数据，申请人进行了一项生物等效性研究和一项BA研究评估食物对药物吸收的影响。

AirDuo?Respiclick口服多剂量吸入粉雾剂，活性成分为丙酸替卡松和沙美特罗（FLUTICASONEPROPIONATE；SALMETEROLXINAFOATE），主要用于12岁哮喘患者的维持治疗。AirDuo?Respiclick含有三种剂量规格（55/13ug/吸，/14ug/吸，/14ug/吸）。本品的参比产品为葛兰素史克的舒利迭，根据报道舒利迭年销售额约为53亿美元，其仿制药物市场前景非常乐观。

作为AirDuo?和同时申报的ArmonAir?（丙酸福替卡松粉雾剂）的支持数据，TEVA向FDA递交了全部的临床开发数据，包括6项关键临床研究，2项12周FP剂量探索研究，1项单剂量给药的剂量探索研究，2项12周安全性有效性的研究，和一项长期安全性研究。疗效研究的联合终点指标为12周时FEV1的改善以及12周后0-12小时FEV1随时间变化曲线下的面积。疗效研究结果显示12周时55/14ug组FEV1较基线改善ml（，），/14ug组FEV1较基线改善ml（，），疗效研究17结果显示/14ug组FEV1较基线改善ml（，）。

BORTEZOMIB?(BortezomibforInjection,注射用硼替佐米)，规格为冻干粉3.5mg/瓶，用于治疗多发性骨髓瘤和复发或难治性套细胞淋巴瘤患者的治疗。硼替佐米在哺乳动物细胞中与26S蛋白酶体结合，可以防止泛素蛋白酶的降解，进而激活细胞凋亡。BORTEZOMIB上市申请于年11月17日被FDA临时性批准，但由于专利和独占期的原因，直到年9月BORTEZOMIB?才被正式批准上市。

为了豁免生物等效性研究，申请人进行一项体外研究评估本品在蛋白酶抑制方面的活性。FRESENIUSKABI依据体外数据支持桥接VELCADE?的有效性和安全性数据。

NIKITA?(pitavastatintablet,匹伐他汀片)规格为1，2和4mg。匹伐他汀是HMG-CoA还原酶抑制剂，作为饮食控制的附件治疗，降低高血脂和混合型血脂异常患者的过高总胆固醇（TC），低密度脂蛋白（LDL-C），载脂蛋白B（ApoB），甘油三酯（TG），增加高密度脂蛋白（HDL-C）。与原研Livalo?（匹伐他汀钙）不同，NIKITA?是匹伐他汀的钠盐。年8月4日FDA批准NIKITA?的上市申请。LUPIN公司递交了2项NIKITA?4mg与Livalo4mg在禁食和进食状态的生物等效性研究。

NITYR?(nitisinonetablet，尼替西农片)规格为2，5和10mg，用于联合酪氨酸和苯丙氨酸的饮食控制治疗I型遗传性酪氨酸血症(HT-1)。HT-1又称“先天性酪氨酸血(症)”。是一种因富马酰乙酰乙酸盐水解酶缺乏，导致酪氨酸代谢障碍所致，属常染色体隐性遗传病。10万人中有1人患HT-1，大多为婴儿。

年7月26日FDA批准了CYCLEPHARMS公司的NITYR?，批准基于该药物与已经批准Orfadin?（尼替西农胶囊）的生物等效性数据。CYCLEPHARMS希望通过体外溶出度数据支持豁免生物等效性研究，但由于剂型不同，FDA最终同意仅进行10mg的生物等效性研究，豁免小规格的BE研究。

ADMELOG?(insulinlisproinjection)Admelog是一款短效胰岛素产品，用于提高成人和3岁以上儿科患者的血糖控制水平，治疗1型糖尿病和2型糖尿病。通过皮下注射、皮下输注（如胰岛素泵）使用，或静脉注射，具有吸收快、起效快、峰效应早及作用时间短等特点，更符合人体生理要求，总体血糖控制较好，低血糖事件发生少。ADMELOG?是首款通过(b)(2)途径获批上市的短效胰岛素。

年12月11日FDA批准了SANOFI-AVENTISUS公司的ADMELOG?，批准基于该药物与已经批准的赖脯胰岛素注射液的临床相似性。作为ADMELOG?的支持数据，SANOFI-AVENTIS进行了2项三期临床研究数据，证实ADMELOG?在I型和II型糖尿病患者的疗效和安全性，共名I型糖尿病患者和名II型糖尿病患者参与研究。基于两项三期临床数据，美国FDA在今年9月对这款新药做了临时批准，并在12月正式最终批准上市。

CLOROTEKAL?(chloroprocainehydrochloride，盐酸氯普鲁卡因)，规格为50mg/5mL，用于成人手术过程中蛛网膜下腔脊髓麻醉，并且适用于短期的麻醉。CLOROTEKAL?属苯甲酸酯类的局部麻醉药。CLOROTEKAL?的持有公司BBRAUN专注于输液疗法开发和止痛产品，其医疗器械领域在全球排名第13位。

年09月26日FDA批准了BBRAUNMEDICAL公司的CLOROTEKAL?。批准基于1项2期前瞻性评估氯普鲁卡因30，40，50mg的有效性和耐受性，共45名下肢手术接受脊椎注射的受试者参与。另一项支持研究为一项三期前瞻性性，氯普鲁卡因50mg椎管内麻醉对比布比卡因10mg的有效性和安全性。

参考文献：

1.LeinonenST,AaltoKetal.Anti-adalimumabantibodiesinjuvenileidiopathicarthritis-relateduveitis.ClinExpRheumatol.Nov-Dec;35(6):-.

2.SetnikB,SchoedelK,etal.Intranasalabusepotentialofanabuse-deterrentoxycodoneformulation