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OI:10./NEJMRA
REVIEWARTICLEAdrenalCrisis
肾上腺危象
陈康译
R.LouiseRushworth,M.B.,B.S.,Ph.D.,
DavidJ.Torpy,M.B.,B.S.,Ph.D.,
andHenrikFalhammar,M.D.,Ph.D.
快速链接：
NEJM综述l肾上腺危象（AdrenalCrisis）1-定义、流行病学和病理生理特征、死亡率**
NEJM综述l肾上腺危象（AdrenalCrisis）2-诱因、治疗和预防**
自20世纪50年代以来糖皮质激素替代治疗的应用，延长了肾上腺皮质功能不全患者的生存期。然而，在许多受影响的患者中仍然存在可危及生命的医疗紧急情况，即肾上腺危象。尽管有有效的预防策略，但肾上腺危象的频率似乎在增加。本综述研究了肾上腺危机的定义、病理生理学、流行病学和治疗方法。
内容：
肾上腺危象的定义
病理生理学特征
流行病学特征
死亡率
诱因
治疗
管理中的相关问题
预防
减少肾上腺危象的发生率
总结
肾上腺危象的定义
肾上腺危象没有普遍接受的定义，临床上也常称为急性肾上腺皮质功能不全（acuteadrenalinsufficency，急性肾上腺功能不全）或addison氏危象（addisoniancrisis）。一般而言，在临床评估时，已知肾上腺功能减退症患者的急性生理紊乱会被认为是肾上腺危象。诊断时的错误分类可能不会改变直接管理，但在流行病学层面，可能会妨碍对肾上腺危机性质的理解。
鉴于缺乏基于研究的分类，同时认识到肾上腺危象和较轻度肾上腺功能不全的生理变化的不同，肾上腺危象的务实的定义已被普遍采纳。成人肾上腺危象被定义为与绝对低血压（收缩压mmHg）或相对低血压（收缩压低于通常血压≥20mmHg）相关的健康状况急剧恶化，同时具有特征即肠外糖皮质激素给药后1至2小时内可缓解（即在1小时内显著解决低血压，并在2小时内改善临床症状）。
由于在紧急情况期间确定婴儿和幼儿的低血压可能很困难，因此该年龄组的肾上腺危象被定义为与急性血液动力学紊乱相关的健康状况急剧恶化（如低血压或相对于年龄相关的正常数据的窦性心动过速）或明显的电解质异常（例如，低钠血症、高钾血症或不能归因于另一种疾病的低血糖症）。在肠外糖皮质激素给药后，肾上腺危象的特征基本上得到解决。
所有年龄段患者的伴随特征包括：
急性腹部症状；
谵妄、意识不清，或两者兼而有之；
低钠血症、高钾血症，低血糖和发热.
当肾上腺危象引起的低血压对糖皮质激素给药无反应或反应不佳时，应考虑与低血压相关的其他疾病如败血症的共存。
肾上腺危象是肾上腺功能不全最严重的表现，但其与轻度肾上腺功能减退状态有相似的症状。这些症状包括厌食、恶心、呕吐、疲劳、体位眩晕、腹痛、肢体和背部疼痛以及意识障碍。共同的生化改变包括低钠血症、高钾血症（高血钾出现在原发性肾上腺皮质功能不全，即艾迪生病和先天性肾上腺增生）和低血糖症（儿童多见于成人）（表1）。然而，既往已经诊断为原发性肾上腺皮质功能不全但无血流动力学损害或低血压证据的一种急性疾病患者（或在幼儿中，延迟毛细血管再充盈或心动过速作为替代性身体表现）应在生理上被视为与肾上腺危象有所区别，而是被归类为症状性肾上腺皮质功能不全，肾上腺危象前期或肾上腺危象前兆。在没有低血压的情况下出现明显的症状可能预示着肾上腺危象前期，用氢化可的松和静脉输液治疗可能会避免实际进展为肾上腺危象。
表1肾上腺危象的症状、体征和生化特征*
症状
胃肠道：厌食、恶心、呕吐
疼痛：腹部、四肢、背部
严重疲乏
严重无力
体位性头晕，晕厥
意识混乱
体征
腹部压痛、肌卫
色素沉着（仅在原发性肾上腺功能减退）￥
发热
低血压：成人收缩压mmHg或比平时血压降低超过20mmHg，儿童急性血流动力学紊乱（依据年龄相关的正常水平判断），幼儿延迟毛细血管充盈或心动过速，循环衰竭；
意识障碍：谵妄、意识不清、昏迷
生化特征：
低钠血症
高钾血症
高钙血症
低血糖（儿童比成人更常见）
免疫细胞群改变：中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多、淋巴细胞增多
轻度正细胞性贫血
*成人肾上腺危象被定义为与绝对低血压（收缩压mmHg）或相对低血压（收缩压低于通常血压≥20mmHg）相关的健康状况急剧恶化，同时具有特征即肠外糖皮质激素给药后1至2小时内可缓解（即在1小时内显著解决低血压，并在2小时内改善临床症状）。￥色素沉着发生缓慢，可以是未诊断的原发性肾上腺功能不全（Addison病或先天性肾上腺增生）的特异性体征，或原发性肾上腺功能不全患者糖皮质激素替代长期不足的表现病理生理学特征
皮质醇是一种内源性糖皮质激素，而肾上腺危象源于皮质醇的绝对或相对不足；在这种情况下，组织糖皮质激素活性不足以维持体内平衡。相关的病理生理过程如图1所示。
图1.肾上腺危象的病理生理学
皮质醇和醛固酮缺乏导致肾上腺功能不全综合症，这是对大多数身体器官和组织的影响。伴有低血压（即肾上腺危象）的严重肾上腺皮质功能不全通常在皮质醇需求或生理应激增加时发生，导致上图所描绘的生理过程的紊乱。E：肾上腺素，NE：去甲肾上腺素，TNF-α：肿瘤坏死因子α。
皮质醇的循环半衰期为90分钟；因此，皮质醇剥夺后数小时内可有组织缺乏。皮质醇具有高度多效性，这是因为带有糖皮质激素反应元件的基因的转录调节（占所有基因的29％）。皮质醇缺乏的生理后果是广泛的，且通常始于内源性糖皮质激素对炎性细胞因子的正常抑制作用的丧失。导致细胞因子水平迅速增加，出现发热、不适、厌食和躯体疼痛。因此，皮质醇缺乏可导致：
免疫细胞群改变（中性粒细胞减少、嗜酸性粒细胞增多和淋巴细胞增多）;
皮质醇与儿茶酚胺对血管反应性的协同作用丧失，导致血管扩张和低血压;
肝脏对中间代谢的影响，糖异生减少、低血糖或两者兼有;
减少循环游离脂肪酸和氨基酸。
在细胞水平，正常皮质醇可抑制NF-κB与糖皮质激素受体的结合，而皮质醇缺乏，会丧失抑制激活蛋白1（activatorprotein1，AP-1）和核因子κB（NF-κB）的作用，导致产生炎症蛋白的基因的自由激活。此外，盐皮质激素缺乏症在原发性肾上腺皮质功能不全中（非继发性肾上腺皮质功能不全中）很突出，可能通过钠和水的流失和钾潴留而加剧肾上腺危象。
流行病学特征
每年约有6％至8％的肾上腺皮质功能不全患者发生肾上腺危象。原发性肾上腺功能减退症患者的肾上腺危象比继发性肾上腺皮质功能不全更常见，可能是因为：
一些患有继发性肾上腺皮质功能不全的患者皮质醇分泌部分保留，
以及原发性肾上腺功能减退症患者常有盐皮质激素分泌缺乏。
肾上腺危象在长期糖皮质激素治疗所导致的肾上腺功能减退患者中并不常见，尽管这些患者肾上腺功能受到不同程度的抑制。
肾上腺危象的易感性在具体的肾上腺功能减退症患者差异很大。危险因素包括：
年龄较大，
既往肾上腺危象史，
自身免疫性多腺体综合征，
1型糖尿病和
非内分泌共存疾病如哮喘和心脏病。
然而，这些不同因素在肾上腺危象中的作用机制尚不清楚，可能与共存的病症本身有关。此外，未知因素可能会增加肾上腺危象的风险，因为有些患者不明原因发作频繁，而另一些则较少发作（如果有的话）。肾上腺危象的发生与肾上腺功能减退症的慢性虚弱之间的联系似乎是合理的，但尚未确定。然而，最近一项前瞻性多中心研究使用问卷调查来获取例原发性肾上腺皮质功能不全患者的数据，结果显示肾上腺危象发作早期（incipientadrenalcrisis）与生活质量差之间存在正相关关系。
有人提出，根据流行病学数据，肾上腺危象的上升可能是由于目前在肾上腺功能减退症患者中使用低剂量、短效糖皮质激素治疗方案（氢化可的松或醋酸可的松）所造成。这一假设得到了纵向分析的证据支持，该分析涉及在转诊中心接受治疗的例先天性肾上腺增生患者。该研究表明，低基线氢化可的松替代剂量与各种疾病的更频繁发作相关，因此需要补充剂量（“应激剂量”）的糖皮质激素。
死亡率
肾上腺危象是导致肾上腺功能减退患者死亡的重要原因；肾上腺危象相关死亡率可高达整体危象事件的6％。肾上腺危象可能导致肾上腺功能减退症患者感染的死亡率增加。既往未诊断肾上腺功能减退症的患者可发生致命性肾上腺危象，而在致命事件发生之前，症状可能被忽视。
可诱发肾上腺危机的事件
作为炎症应激源的感染通常可诱发肾上腺危象。胃肠炎经常被认为是一种诱因，而且可以特别危险，因为呕吐和腹泻会损害口服药物的吸收，还可能加剧脱水。然而，肾上腺危象的腹部症状可能导致胃肠炎的错误诊断。老年患者中与感染诱发相关的事件中细菌感染占主导地位，而病*感染是儿童更常见的诱因。
如果身体不能增加内源性皮质醇并且没有增加替代治疗的剂量，则其他病理生理状态可能引起肾上腺危象。根据患者调查结果，这些情况包括严重损伤和大手术，但如运动和情绪不安等通常与需要较轻的皮质醇增加相关的情况也报告为高达10％的危象诱因，而在这些患者中没有发现其他特定的诱因。据报道肾上腺危象还可与某些相对较小的医疗操作如接种疫苗和唑来膦酸输注后释放急性期细胞因子和其他物质有关。
某些类型的免疫治疗或化疗可能会导致肾上腺危象。例如，通常用于治疗黑色素瘤和某些其他癌症的免疫检查点抑制剂（ICPis）治疗，可能由于诱发垂体炎（和垂体激素缺乏）或肾上腺炎而导致肾上腺功能不全（风险1％）。如果出现这些严重不良事件，需要立即进行糖皮质激素替代治疗。关于免疫检查点抑制剂与内分泌的相关内容可见以往链接：
临床综述lICPis和内分泌疾病l免疫检查点抑制剂和内分泌疾病（全文+链接）**
糖皮质激素替代治疗的依从性差也可能导致肾上腺危象。患者需要接受有关剂量遗漏或停药的危险教育，特别是在围手术期和长期糖皮质激素治疗期间，如因其他疾病服用的糖皮质激素日剂量高于替代剂量（每天3-5mg泼尼松或等效制剂），因为突然停药则可能诱发。少数临床医生所建议的糖皮质激素治疗突然中断也可以是导致肾上腺危象的原因。
未诊断的肾上腺功能减退症患者出现未能诊断的甲状腺*症，或开始甲状腺素治疗，可能会诱发肾上腺危象。
此外，细胞色素P-A4（CYP3A4）诱导剂如阿伐西米、卡马西平、利福平、苯妥英和圣约翰草提取物可能会增加氢化可的松代谢，需要增加肾上腺功能不全患者的糖皮质激素剂量，否则可能会导致肾上腺功能不全患者出现肾上腺危象。相比之下，CYP3A4抑制剂如伏立康唑、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、telaprevir、泰利霉素和考尼伐坦（conivaptan）可能抑制氢化可的松的代谢，增加皮质醇水平，从而增强正在进行的糖皮质激素治疗的肾上腺抑制作用。但是一旦停药，可能会增加肾上腺危象的风险。
治疗
如果在持续低血压导致无法治疗之前及时给药，治疗肾上腺危象是有效的。治疗包括：
立即给予静脉注射氢化可的松，以mg推注给药，然后每24小时给药mg，持续输注或每6小时静脉分次注射（或肌肉注射）（50mg），随后根据临床反应调整剂量（表2）。
如果没有氢化可的松，其他肠外糖皮质激素制剂，如地塞米松（每24小时4mg）、甲基强的松龙（每24小时40mg）或泼尼松龙（25mg推注，随后两次25mg剂量，头24小时总剂量75mg；此后，每24小时50mg）。
在儿童中，氢化可的松应以每平方米体表面积50mg的剂量肠胃外推注给药，然后每24小时注射50-毫克/平方米（连续静脉输注或静脉注射或肌内注射每6小时一次）。
表2肾上腺危象的管理
*如果没有氢化可的松，可考虑其他肠外糖皮质激素，如地塞米松（每24小时4毫克），甲基强的松龙（每24小时40毫克）或泼尼松龙（25毫克推注，然后两次25毫克剂量，最初的24小时内总共75毫克，随后每24小时50mg）。?在患有原发性肾上腺皮质功能不全成人和的儿童中，如果氢化可的松剂量每24小时超过50毫克，则不需要氟氢可的松替代，但通常在开始口服氢化可的松时会恢复使用。?应考虑循环状态、体重和相关的共存条件。
氢化可的松（皮质醇）是治疗肾上腺危象的首选药物，因为它具有生理性糖皮质激素药代动力学、血浆蛋白结合、组织分布和糖皮质激素-盐皮质激素生理平衡性作用。
泼尼松龙和地塞米松的剂量基于其相对于氢化可的松的糖皮质激素效力，符合目前的原发性肾上腺皮质功能不全治疗指南。具体指南中文版可见：
指南共识l美国ES临床实践指南-原发性肾上腺皮质功能减退:诊断和治疗（全文）**
如果氢化可的松剂量每24小时超过50mg，则不需要氟氢可的松。实际上，在原发性肾上腺皮质功能不全患者中，一旦肾上腺危象得到解决并且口服氢化可的松替代是可行的，通常也会恢复氟氢可的松治疗。
正值肾上腺危机期间：
成人应给予静脉生理盐水（第一小时内0ml），根据标准复苏指南给予晶体液（例如0.9％等渗氯化钠）并调整患者的循环状态。静脉生理盐水联合5％葡萄糖用于低血糖（即当葡萄糖值低于3.9mmol/L[70mg/dl]时）。
在儿童中，可以每公斤体重20ml的剂量给予静注生理盐水，在第一小时内每千克重复剂量可累计高达60ml/kg；如果存在低血糖，则给予每千克0.5至1克剂量的右旋糖。
在极少数情况下，患者肾上腺功能不全和尿崩症同时存在，最常见于淋巴细胞性垂体炎。尿崩症患者无论是否正在接受治疗，在使用液体时都要小心谨慎，因为过量的自由水可能导致低钠血症，而过少可能导致高钠血症。仔细匹配尿量和生理盐水输注量通常可以维持正常血钠。
所有肾上腺危象患者都需要对诱发疾病因素进行相应的调查和治疗。尽管针对肾上腺危象进行了针对性治疗，如果仍有持续存在休克提示有其它原因导致低血压。
在成功治疗肾上腺危象后，氢化可的松剂量应逐渐减少，通常在3天内逐渐减少至患者的常用维持剂量。应对可预防的诱发因素进行评估，并向患者解释预防策略，包括肠外氢化可的松的自我给药。
管理中的问题
医疗保健环境
肾上腺危象预防依赖于医疗保健专业人员（救护车，护理人员和医务人员）的响应和知情，以及有效的患者教育，以便患者可以根据需要启动糖皮质激素剂量增加。但是，一些病例报告（参见补充附录中的说明性案例，NEJM.org上的本文全文）以及近期对医疗保健专业人员提供援助的及时性的系统研究已暴露出一系列可能影响肾上腺危象发生率和结局的潜在延误情况和困境。一些环境因素，例如救护车到达缓慢，可能是不可避免的，但仍然很重要；再如，为确保救护车有可用于注射的氢化可的松，一些地区的紧急服务采用了相应的*策，可能对肾上腺危象的管理非常有效。
引起极大
