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垂体柄中断综合征
陈康整理
ChenKangCK医学科普
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概述
胚胎垂体发育是一个复杂过程，涉及口腔和神经外胚层，形成功能不同的垂体前叶和后叶。在过去的几十年中，人们对垂体胚胎发生的许多方面都有深入的理解。最初腺体的形成和随后的分化需要具有转录因子精确相互作用的信号通路级联，以及充当具有精确时序和空间表达的激活剂或阻滞剂。
由于垂体分化腺体含有特殊的细胞类型，这些细胞类型基本生理功能是产生激素应对下丘脑信号（和/或靶腺激素的反馈调节），生理性胚胎发育障碍会导致先天性垂体功能低下。
垂体柄中断综合征(PSIS，ORPHA)首次报道于年（Radiology,,–），描述的主要特征是异位垂体后叶的出现，同时伴有柄中断。MRI是观察垂体相关内分泌疾病患者垂体大小、形状和显微结构的首选影像检查，PSIS诊断可通过MRI得到证实。MRI性能不断提高使区分垂体柄纤细和中断成为可能。因此，认为PSIS的特点更新为:连接下丘脑和垂体的垂体柄纤细或中断，前叶发育不全或不发育。而在过去十几年中，PSIS的定义似乎已经从具有上述单一特征(如异位垂体后叶EPP或垂体柄中断)扩展至垂体柄中断同时垂体后叶缺少(相对于异位)的患者。垂体柄正常而单独垂体后叶缺失不能被认为是PSIS，这一特征可以在10%的健康人群中被发现，并且因为后叶的“高信号”仅在出生后2个月才可被识别。总之，PSIS被定义为垂体柄不可见或较浅的蝶鞍内无后叶高信号。高信号可以出现在第三脑室漏斗凹部区域，或者存在于垂体柄短端末端，或者存在于连接下丘脑和垂体的纤细体柄路径中。这两种情况都与垂体前叶功能不全的风险显著增加有关。
神经影像学检查可能揭示其他异常，如PSIS也可能与各种大脑外躯体中线缺陷有关，导致很多其他的临床表现。目前PSIS被认为是全脑无裂畸形（holoprosencephaly，HPE）的一部分。
第一部分
广泛表型谱
垂体柄中断综合征(Pituitarystalkinterruptionsyndrome,PSIS)是一种先天性垂体解剖缺陷。这种综合征是一种产前发育缺陷，属于前脑无(脑)裂畸形表型谱的一种。其在临床、生物学和影像学表现上存在较大的差异，特征包括:连接下丘脑和垂体的垂体柄纤细(1mm)或中断，后叶异位，以及前叶发育不全或萎缩。本部分介绍PSIS的临床表现，但应知晓PSIS表型高度异质性，激素缺乏的各种组合发生率高，有时与垂体外的先天性缺陷（出生缺陷）相关。不同患者发病年龄差异较大，典型的表现是儿童时期垂体前叶激素缺乏的逐渐演变，甚至可在成年期发展为全垂体功能减退。因此，患者终身随访对于疾病有效管理至关重要。
流行病学
PSIS的确切流行率尚不清楚，但它仍然是一种罕见的疾病。由于垂体功能减退患者常规使用MRI作为主要的影像检查方法，发病率正在上升:由C.Deal和M.Maghnie分别对超过名和名患者进行的上市后数据库分析显示，PSIS占队列的4-8%。大多数PSIS病例是散发性的，有家族性的为少数。男性占优势，在性别再分配（repartition）和诊断年龄方面，队列之间存在种族临床特征差异。
PSIS临床表现：复杂表型（表1）
PSIS表型具有高度异质性，临床发现可能使诊断受到质疑:最初的表现可能是与各种垂体外中线畸形的先天性关联，也可能是后期因垂体发育不良而发现的孤立垂体缺损。
常见的临床表现包括与垂体前叶激素缺乏相关的症状，这取决于激素水平、发病年龄和相关缺陷。
表1垂体柄中断综合征的临床表现及激素状态
来源：王成芷（我科博士，现医院）等，JournalofNeuroendocrinology,,29
激素表现
成熟的垂体产生几种调节生理功能的激素，包括生长、繁殖和体内平衡。垂体柄使激素能够从下丘脑运输到垂体细胞；其中断已被确定为垂体功能的重要标志。
PSIS两种典型的临床表现属于永久性垂体前叶激素缺乏
1)出生时具有严重的激素表型，包括低血糖和*疸；(2)在儿童时期，这种症状逐渐出现，一般在成年后发展为全垂体功能减退。在诊断出一种缺陷后，内分泌结果会趋向于导致垂体激素联合缺陷（CPHD）的其他垂体轴激素的的进行性部分缺陷或全部缺陷。
GHD是最常见的缺陷，几乎可高达%均存在，大多为永久性和严重的(根据儿科内分泌学会在刺激性试验中的极低峰值生长激素水平的定义)，但实际并不总是这样，因为GHD的非持续性病例是在过渡期后描述的。有趣的是，对于没有接受任何生长激素补充治疗的PSIS患者，已经发现患者身高有相当大的变化，尽管生长激素分泌异常，一些儿童仍保持正常的线性生长。在近名因垂体病变导致身材矮小的GHD患者中，最近的一项研究确定PSIS占7.8%。就治疗而言，垂体缺损情况下生长激素替代的生长反应优于无任何MRI异常的孤立性特发性GHD；最显著的追赶生长发生在治疗的头3年，尤其是生长激素开始后第一年。
促性腺激素缺乏(*体生成素，卵泡刺激素)通常可与其他缺乏症相关，但也可孤立出现，且严重程度存在很大不同，从完全促性腺激素缺乏症到正常促性腺激素的营养性闭经（HPG轴容易受到影响）。
促肾上腺皮质激素缺乏可导致新生儿胆汁淤积和复发性低钠血症。与垂体柄可见的垂体激素联合缺陷（CPHD）患者相比，PSIS患者的促肾上腺皮质激素测定和刺激试验后皮质醇水平均显著降低(51)。
PSIS中还可能发现促甲状腺激素缺乏症。血清TSH水平与垂体柄状态或垂体前叶的高度无关，且大多数中枢性甲减患者的TSH测量值可能在正常范围内。有文献还描述了在垂体前叶激素缺乏的情况下单独保留促甲状腺激素分泌的情况。
泌乳素(PRL)根据多巴胺能通路断开的程度而变化。可以表现为分泌下降，或者可观察到相反的高泌乳素血症，影响17-33%的患者。
与其他垂体前叶激素缺乏相比，很少患者出现中枢性尿崩症，因为垂体前叶和后叶的胚胎起源不同。患有先天性垂体功能减退伴异位垂体后叶（EPP）的患者似乎具有正常的垂体后叶功能，因为孤立的异位垂体后叶（EPP）并不是尿崩症的原因。然而，在具有更复杂中线脑异常的异位垂体后叶（EPP）的情况下，可以观察到有缺陷的AVP渗透调节:既往已经提出导致渗透压受体紊乱的下丘脑功能障碍的假设。
每一个病例系列都报道了垂体激素联合缺陷（CPHD）的高但可变的频率。最能区分垂体激素联合缺陷（CPHD）患者和孤立性GHD患者的临床因素是臀位表现、低血糖症和小阴茎。
因此，无论最初的内分泌特征如何，只要出现第一个症状，患者就必须进行长期定期内分泌监测随访。
治疗是基于用终生多激素替代治疗。由于垂体激素缺乏导致长期并发症和危及生命的事件很多见，因此早期发现激素缺失和起始治疗会改善垂体功能减退患者的预后和生活质量。
PSIS影像学:MRI
MRI是垂体成像的关键，它有助于激素缺乏患者的内分泌诊断和预后。由于多种病因机制，PSIS三联征具有不同的影像表现。影像揭示了PSIS病例中的许多解剖变异，涉及前叶(缺失、发育不全、正常)、垂体后叶(缺失、沿垂体柄异位、下丘脑基部异位、正常蝶鞍)和/或垂体柄(中断、纤细、正常)。已经报道了内分泌垂体功能和MRI特征之间的相关性，包括前叶缺失、垂体柄缺失和第三脑室漏斗部的EPP（异位神经垂体）（图0）。
图0垂体柄中断的典型MRI表现
(A)垂体前叶萎缩,后叶异位,箭头处为异位的垂体后叶的高信号;(B)垂体柄缺如;(C)垂体柄纤细
来源：王成芷（我科博士，现医院）等，JournalofNeuroendocrinology,,29
钆喷酸葡胺（增强）MRI(Gd-DTPA)在鉴别垂体柄血管成分方面比非增强MRI技术更敏感，并改善了有关下丘脑-垂体门静脉血管是否保留的信息。
因此，解剖和功能状态之间可以存在一定的联系:如果垂体柄不能被钆DTPA增强显像，垂体激素联合缺陷（CPHD）的风险是GHD伴有明确垂体柄患者的27倍。
与PSIS相关的垂体外畸形
最近的发现表明，PSIS属于中线异常的范围，并构成全脑无裂畸形（HPE）的温和形式(73)。垂体外畸形的发生及其与内分泌功能的关系在已报道的不同病例系列之间有所不同，但出生缺陷在垂体激素联合缺陷（CPHD）(几乎60%)中似乎比在孤立的GHD更常见。相关畸形的高发生率凸显了系统（全身）筛查的必要性。
中线缺陷涉及中枢神经系统，主要是大脑和眼缺陷，如小头畸形、脑积水、脑室周围结节性异位、双侧外侧裂多微脑回（polymicrogyria）、小脑蚓部萎缩、小脑发育不良、视隔发育不良、胼胝体部分发育不全、阿诺德-恰瑞畸形（Arnold–Chiarimalformations）、隔膜发育不全、导水管狭窄、视神经发育不全、视网膜缺损、颅咽管、中枢呼吸衰竭。颅面结构也可以随着唇腭裂和牙齿异常如单个中切牙而改变。
据报道，面部特征可明显但差异很大，如稀疏的细头发，前额宽，前额隆起，眼距宽，前倾螺旋（antevertedhelix），高鼻梁，球状鼻尖，深人中伴上唇薄，下巴短。这些特征中有许多是GHD病人的特征。
颅脑外异常还影响皮肤、心脏、四肢、中轴骨骼、胃肠道、泌尿道，例如CHARGE综合征中包括或不包括的单侧肾发育不全或不发育。此外，范科尼贫血、帕里斯特-霍尔（Pallister–Hall）、柯瑞里诺（Currarino）和斯蒂尔林-杜恩综合征（Stilling–Duanesyndrome）也可能相关(8)。
垂体外畸形的存在首先与更严重的激素损伤有关，但这种关系近期未得到证实。
发病年龄可变
PSIS出现表现的起始时间是可变的。PSIS主要发生在婴儿期和儿童期，因为临床症状大多出现在10岁以内，但诊断常会延迟。在疾病病程中，缺陷可能会随着时间的推移而演变，以往未收影像的垂体激素分泌开始出现异常，或某些激素缺乏发生可逆变化。
在新生儿期，约三分之一的PSIS患者出现垂体功能减退的综合特征:张力减退、继发性肾上腺功能缺乏伴低血压和长期胆汁淤积性*疸、与特别严重的PSIS相关的反复低血糖发作、生殖器异常如隐睾或小阴茎，有时有宫内生长迟缓，表明激素缺乏是早发和严重的(图1)。臀位分娩、剖宫产和新生儿窘迫的发生率在PSIS人群中很高，出生时长通常在正常范围低值附近。此外，PSIS垂体激素联合缺陷（CPHD）患者似乎比孤立的GHD病患者接受新生儿重症监护的比例更大。
图1孤立PSIS的早期诊断病例。
在新生儿后期，早产(出生体重g，25周长32cm)儿在严重胎儿生长迟缓的情况下诊断为PSIS。新生儿核磁共振显示垂体前叶发育不全(*)、异位后叶(**)、垂体柄缺失(**)，无其他脑异常。激素检测显示生长激素和促甲状腺素缺乏。这里PSIS是孤立的，值得注意的是没有智力延迟或与内分泌特征相关的畸形特征。在5岁7个月大时获得的矢状T1加权图像显示垂体前叶发育不良(前叶高度1.8mm)，在第三脑室底水平没有垂体柄和高信号的异位后叶。
在新生儿期诊断出的PSIS病患者通常具有严重的激素损伤和严重的影像学异常表型，与更严重的垂体发育缺陷改变有关。因此，如无新生儿病史，则与垂体前叶发育不良较轻的儿童(2mm)更相关，与垂体前叶发育不良较严重的儿童(2mm)则有所区别。垂体激素联合缺陷（CPHD）在新生儿期发现的所有PSIS患者中均可出现，通常是完全性的，但出生时对激素监测结果的解释尤其具困难而具有挑战性。
童年时期，PSIS严重影响生长、发育和生活质量。大多数患者因骨龄延迟导致生长迟缓(图2)、或青春期延迟和生长突增缺失而就医进行诊治。诊断时的中位年龄约为4岁。在检查智力残疾有时会揭示PSIS(图3)。
图2(A和B)孤立PSIS的后期诊断病例
该PSIS病例的诊断是在8岁时作出的，因为孤立的渐进生长迟缓，从+1SDS到-2SDS(A)。动态功能检测显示生长激素水平的极低峰值，符合严重生长激素缺乏症(GHD)。磁共振显示垂体前叶发育不全(*)、垂体柄中断(**)、异位后叶(**)，矢状T1加权像(B)上无其他脑异常。后期进一步的随访显示，除了GHD以外，甲状腺和促性腺激素也开始缺乏。
图3“意外”诊断病例
一名两岁半儿童因学习障碍导致智力延迟而被转诊到神经内科，并接受了MRI检查。在2岁5个月大时获得的T1加权增强图像上发现垂体前叶小(高度2.7mm)、垂体柄缺失和第三脑室底部后异位叶。其与颅咽管(*)的持续存在有关，咽内无异位。它也与右侧Atrial水平的轴向T2图像上可见的室管膜异位有关。激素检测显示促甲状腺素和生长激素缺乏。
成年垂体激素联合缺陷（CPHD）患者似乎比儿童中报道的更常见，这可能是因为随访时间更长:因此，长期终生临床和生物监测至关重要。永久性缺陷似乎更为常见，在垂体后叶异位EPP的情况下约为60%，但可逆性生长激素和促性腺激素缺陷以前曾在垂体柄纤细的成年患者中有过描述。因此，当达到最终身高后，需要考虑对生长激素分泌检查，以验证生长激素治疗是否有必要在成年期持续进行。
关于PSIS表型的观点
垂体柄中断综合征是一种异质性多基因疾病，具有很高的表型变异性。这种综合征是一种产前发育缺陷，属于全脑无裂畸形（HPE）表型谱，可通过磁共振诊断。
临床特征取决于多因素相互作用，包括非孟德尔遗传机制和环境因素，导致激素缺乏和垂体外出生缺陷发生率高但变化很大，主要影响大脑、眼和颅面结构。新生儿和儿童症状提示应尽快进行缺乏激素的替代。患者需终生随访，对于完善诊断和预后至关重要，因为内分泌缺陷可以是逐步进展的。
第二部分
病因和遗传模式
本部分介绍目前关于复合发病机制的进展，但应知晓其潜在机制仍不明确。目前的研究表明，PSIS的基因起源和遗传模式上有特殊性：
基因或遗传起源涉及早期发育相关的基因突变；
存在较为复杂的遗传模式；
受环境影响明显；
这使得PSIS处于孟德尔遗传和多因素遗传疾病的十字路口。
PSIS的发病机制还没有完全明确，已经提出了多种假设。
在PSIS患者中，正常分娩或剖宫产的围产期事件和臀位分娩发生率高，因此最初PSIS在机制上认为可能为出生时机械性创伤或围产期垂体缺血性损伤导致垂体柄中断。然而，直至现在没有发现病理证据，并且很多正常分娩儿童也观察到PSIS结果。此外，家族性病例的发生以及与其他先天性异常的频繁关联，可能提示先天性的起源因素。因此，推测围产期的高并发症发生率可以被认为是产前发育异常的结果，而非原因。目前，由遗传缺陷引起的垂体发育异常的假设被广泛接受。
遗传多样性
最近，关于CPHD（
