朗格汉斯组织细胞增多症由RasERK信 [复制链接]

GaryTran,MD,ThyN.Huynh,MD,andAmyS.Paller,MS,MDChicago,Illinois

本期负责人：医院

翻译：孙景英安医大一附院

审校：乔建*浙江大医院

全文

朗格汉斯组织细胞增多症（LCH）是一种骨髓树突状细胞的良性增生性疾病，主要累及15岁以下的儿童（发病率是1/20,）和少数成人。LCH具有一系列的临床表现。高风险分层表现为细胞在血液、脾脏、肝脏和肺脏浸润。多年来学者们对LCH的发病机制争论不休，由于LCH的细胞具有克隆性、不表现为家族聚集性，目前普遍认可的是肿瘤增生机制。最近有病例研究报道，在皮损组织中发现了Ras/Raf/MEK（分裂素活化蛋白激酶激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路的突变。体细胞突变最常见于BRAF（BRAF[VE]占47.1%）和MAP2K1（21.7%），很少发生在MAP3K1或者ARAF。皮损处磷酸化ERK水平升高，体外培养发现带有上述突变的Ras/Raf/MEK/ERK信号通路发生活化，以上均表明Ras/Raf/MEK/ERK原癌性通路的活化在LCH发病中起到核心作用。VE1BRAF[VE]突变特异性抗体检测皮损组织可以作为筛查BRAF[VE]阳性LCH的工具。个案报道表明对经典的治疗反应迟钝的RAF[VE]阳性LCH，使用B-Raf-MEK通路抑制剂可能有效，但尚无进行严格的随机临床研究。

关键词：BRAF;B-Raf抑制剂；ERK通路；遗传学；朗格汉斯组织细胞增多症；MAP2K1;镶嵌现象；发病机制；精准医学；靶向治疗；维罗非尼

内容提要

●LCH的发病机制备受争议。

●大部分LCH病例都出现BRAF[VE]体细胞突变，许多其他病例则出现Ras-ERK通路中其他编码基因的突变。

●BRAF[VE]阳性的LCH患者用B-Raf抑制剂治疗可能有效；然而，仍需要进一步的临床研究来评估此类治疗的安全性和有效性。

前言

LCH是一种由骨髓树突状细胞引起的罕见疾病，15岁以下儿童的发病率是1/20,，很少累及成年人[1,2]。患者的多种组织均出现不同程度的受累，但骨髓和皮肤最常累及[1,3]。皮肤活检发现皮损处浸润的炎症细胞主要是嗜酸性粒细胞、组织细胞、淋巴细胞（图1,A和B）以及大量的CD1a+（图1,C）CD+（langerin+）树突状细胞。LCH和朗格汉斯细胞的表达模式相似（比如Birbeck颗粒和CD1a+CD+），但基因表达研究发现，LCH细胞明显不如朗格汉斯细胞和骨髓树突状细胞分化成熟。

把LCH分类为一种炎症性疾病或者肿瘤性疾病一直备受争议。LCH多是散发病例、LCH细胞在体外很少增殖以及细胞因子活化方面的证据都支持LCH是一种良性增生性疾病[4-7]。但与肿瘤类似的是，LCH细胞也呈克隆性增殖[8,9]。染色体分析克隆LCH细胞表明其的端粒变短[10]。近来基因分析揭示了LCH中出现Ras/Raf/MEK（分裂素活化蛋白激酶激酶）/ERK（细胞外信号调节激酶）（Ras-ERK）通路突变（图1,D），为LCH分类为肿瘤性疾病提供了直接证据，并有提供了新的治疗选择。

临床表现

LCH可局限于皮肤（图1,E）或弥漫性到全身（图1,F），但主要表现为皮疹和疼痛性骨损伤。表I总结了儿童LCH的临床特点，包括病史、体格检查以及实验室检查、影像学评估。多种筛查若发现异常则会行进一步的特殊检查（表I）。新生儿期LCH主要表现为单独或俱存的水疱或脓疱（图1,F和G），易被误诊为水痘[3]。婴儿期皮损常发展成为婴儿脂溢性皮炎（分布于头皮、腋窝和腹股沟），但域单纯性脂溢性皮炎相比颜色更为发红、形态更为突起突起，并伴瘀斑（图1,H）。有时可能会诊断为银屑病或间擦疹。间擦部位或头皮初的红色斑块、脓疱或糜烂容易误诊为念珠菌感染和特应性皮炎。近期也有研究报道，新生儿LCH模拟幼儿传染性软疣造成的误诊为[12-15]。由于LCH发病率低且临床表现不典型，因此患者经常在出现皮损1年后才被确诊[16]。如果诊断为念珠菌感染和皮炎的患者不能对标准治疗方案产生有效应答，那么人们就应该考虑是否为LCH并进行活检。

系统受累最常见的部位包括骨、骨髓（图1,I）、肝脏、脾脏和中枢神经系统。3岁以后发病和慢性皮肤损害是儿童多系统受累的高风险因素[17]。骨痛，尤其是颅骨、四肢骨或其他部位的扁骨，可以出现单个或多发的囊性皮损。。乳突和颞部骨骼受累可类似慢性中耳炎变现，并逐渐蔓延最终导致永久性耳聋。LCH患者血细胞减少常提示骨髓受累。骨髓活检能够发现骨髓增生异常、骨髓纤维化、噬血细胞现象和朗格汉斯细胞浸润。肝脾肿大或肝功能检测异常提示预后不良，可发展为严重的硬化性胆管炎和需要肝移植的终末期肝病[18-20]。累及中枢神经系统如垂体时，可导致中枢糖尿病性尿崩症这一最常见的疾病相关性永久后遗症，（总体发生几率25%，多系统LCH可高达50%）[21,22]。

LCH分为单器官受累系统疾病（单灶性或者多灶性）、不合并器官功能紊乱的多器官受累疾病和多器官疾病合并器官功能紊乱[23]。风险器官（RO）受累的诊断包括以下临床表现：i）造血功能异常（贫血、白细胞减少和血小板减少，以上情况≧2条）；ii）脾脏肿大；iii）肝脏肿大或者转氨酶升高；iv）肺功能异常（附表I;