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论文：无加压素激活AQP2水通道：先天性尿崩症的治疗策略（ActivationofAQP2waterchannelswithoutvasopressi）
摘要
先天性肾源性尿崩症(NDI)的特点是尿液浓缩能力不佳。症状性多尿存在于出生时，即使垂体释放正常的抗利尿激素加压素。在过去的二十年里，水通道蛋白-2(AQP2)基因已被克隆，尿液浓度的分子机制也逐渐被阐明。加压素与肾集合管中的加压素Ⅱ型受体(V2R)结合，激活AQP2磷酸化和转运，增加尿中水分的再吸收。大多数先天性NDI是由V2R功能缺失引起的，导致对加压素没有反应。
导言
V2R和AQP2是尿浓度的主要调节因子。在脱水反应中，垂体后叶分泌抗利尿激素加压素。肾集合管中加压素与其受体V2R的结合增加了环磷酸腺苷(CAMP)的胞内产生，从而激活cAMP依赖的蛋白激酶pKa，这一机制被认为是AQP2磷酸化的重要机制。AQP2磷酸化状态的改变促进AQP2向根尖质膜的转运，它通过AQP2的水通道使尿液中的水分重新吸收，从而改善身体的脱水状态。另一方面，先天性NDI患者肾对加压素无反应或AQP2功能缺陷，会影响AQP2活性和水再吸收，导致多尿。
钙信号激活剂
Wnt5a信号通路通过加压素/cAMP信号通路的不同机制调节AQP2。Wnt5a分析表明，钙调神经磷酸酶是AQP2激活的关键分子。钙调神经磷酸的重要性与其直接激活物花生四烯酸(ArachidonicAcid)的作用得到证实，后者在mpkccd细胞中具有加压素样作用。因此，筛选钙调神经磷酸酶激活剂是开发治疗先天性NDI的新药物的潜在治疗策略。
CAMP浓度升高
CAMP是AQP2调控中最重要的关键分子。CAMP对AQP2有明显的激活作用，直接cAMP激活剂福斯卡林在各种AQP2活性检测中被广泛用作阳性对照。CAMP激活与缺陷V2R信号无关是治疗先天性NDI的一种很有前途的治疗策略，主要分为两种方法：增加cAMP生成和减少cAMP降解。
G蛋白偶联受体激动剂
PGE2是一种脂质介质，不是储存在细胞中，而是来源于花生四烯酸，而花生四烯酸是从大多数细胞膜上的磷脂释放出来的。在肾脏中，花生四烯酸由环氧合酶和两种PGE合成酶催化转化为PGE2：胞浆PGE合成酶和1型微粒体PGE合成酶。
如上文所述，花生四烯酸直接激活钙调神经磷酸酶，然后增强mpkCCD细胞AQP2磷酸化、转运和mRNA表达。在花生四烯酸级联过程中，花生四烯酸和PGE2共同参与AQP2的活性。重要的是，较高摄入量的ω-6多不饱和脂肪酸，如花生四烯酸，似乎是安全的，并可能降低冠心病的风险，相对于较低的摄入量。因此，花生四烯酸级联是治疗先天性NDI的潜在靶点。
磷酸二酯酶抑制剂
CAMP-PDES使cAMP降解为AMP，降低细胞内cAMP水平。有趣的是，PDE活性在NDI小鼠模型中增加。积极的PDE和缺陷的V2R坐标，以防止cAMP升高对加压素的反应。PDE激活后，发现PDE3抑制剂西洛胺和PDE4抑制剂Rolipram能较好地恢复血管加压素诱导的NDI小鼠IMCD中cAMP的积累。
结论
近二十年来，AQP2的调控机制逐渐被阐明，并提出了许多治疗先天性NDI的靶分子。虽然这些潜在的治疗候选药物，包括钙激活剂和cAMP信号通路，在没有加压素的情况下，会诱导AQP2的激活。离体，它们未能在体内充分增加尿液浓度。因此，尚未有特定的药理药物达到临床应用。
在治疗V2R突变所致先天性NDI的药物开发中，可能需要从传统的治疗方法转向能够更直接、更有效地激活AQP2的新策略。同时，AQP2的激活对肾脏产生髓质渗透梯度也很重要，因为AQP2不是转运体，而是水通道。水的再吸收只有在产生被动水运动的驱动力之后才会发生。
参考文献
1.SandsJM,BichetDG,PhysiciansACo.SocietyAPNephrogenicdiabetesinsipidus.AnnInternMed.;(3):–.doi:10./---3-02070-.[PubMed][CrossRef][GoogleScholar]
2.MishraG,ChandrashekharSR.Managementofdiabetesinsipidusinchildren.IndianJEndocrinolMetab.;15(Suppl3):S–S.[PMCfreea][PubMed][GoogleScholar]
3.BichetDG.V2Rmutationsandnephrogenicdiabetesinsipidus.ProgMolBiolTranslSci.;89:15–29.doi:10./S7-(09)-9.[PubMed][CrossRef][GoogleScholar]
4.KuwaharaM,IwaiK,OoedaT,IgarashiT,OgawaE,KatsushimaY,etal.Threefamilieswithautosomaldominantnephrogenicdiabetesinsipiduscausedbyaquaporin-2mutationsintheC-terminus.AmJHumGenet.;69(4):–.doi:10./.[PMCfreea][PubMed][CrossRef][GoogleScholar]
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