本文原载于《中华神经外科杂志》年第5期
垂体肿瘤发生非连续颅内扩散或全身转移时，称为垂体癌。垂体癌非常少见，约占垂体肿瘤的0.1%～0.2%[1]。多种治疗方法如手术、放化疗等只能起到暂时缓解的作用[2]。本病的临床特点是远处转移[3]，可转至大脑、脊髓、软脑膜、骨、肝、淋巴结、卵巢、心脏及肺。临床进展多变但结局必然，大多数患者于1年内死亡[4]。绝大多数垂体癌具有内分泌学活性，根据分泌的激素不同，可将其分为催乳素(prolactin，PRL)、促肾上腺皮质激素(adrenocorticotrophichormone，ACTH)、生长激素(growthhormone，GH)、促性腺激素及促甲状腺激素(thyroid-stimulatinghormone，TSH)分泌型腺癌。绝大多数(2/3)垂体癌为PRL或ACTH分泌型腺癌。临床上常需与侵袭性垂体腺瘤鉴别[5]，但仍无法完全区分[4]。本文对垂体癌的临床研究进展做一综述。
一、流行病学
目前，垂体腺瘤的发病率为7.5～15/10万[6]，而垂体癌好发于先前有垂体肿瘤病史的30～40岁的患者，无性别差异。大约75%的垂体癌患者是经尸检诊断的，因此目前报道的患病率可能偏低。垂体癌的潜伏期为数月至18年，平均6.6年，患者平均生存期约为2年(0.25～8年)[7]。垂体大腺瘤患者治疗后易发展为垂体癌[8,9]。演变为垂体癌的垂体腺瘤一般具有以下特点：(1)较早就具有侵袭性行为；(2)对标准的治疗方法无反应或治疗后很快复发。
二、病因及发病机制
垂体癌的病因包括垂体腺瘤患者先前接受过放射治疗、术中垂体微腺瘤发生播散、垂体腺瘤恶性进展及原发性癌。目前，尚不清楚致癌物质或辐射在垂体癌发展中的作用[10]。早期染色体突变和原癌基因的表达可能在垂体癌中起着重要作用[11]。研究发现，染色体14q的增加可能参与垂体腺瘤的进展和恶性转化[12]。人体抑癌基因p53在几乎所有垂体癌和15%侵袭性垂体腺瘤患者中发生突变，在良性垂体腺瘤中则未发生[13]。抑癌基因Rb的缺失也可能与之有关[14]，研究发现Rb邻近基因位点的缺失在多数侵袭性垂体腺瘤和一些垂体癌患者中出现[15]。有研究报道垂体癌中nm23蛋白表达水平下降，其表达水平与海绵窦浸润呈负相关[16]。突变的H-ras基因可出现在侵袭性垂体腺瘤和转移性垂体癌中[17]，而高水平的c-myc基因也在多种侵袭性垂体腺瘤中被发现[15]。显著增高的半乳凝素3[18]、抑癌基因p27的减少或缺乏可能也发挥着作用[19]。其次，在ACTH和促性腺激素分泌型腺癌中可出现HER-2/neu原癌基因的表达[20]。活化的表皮生长因子受体在垂体癌细胞中显著增高，提示其在垂体腺瘤的进展中发挥作用[21]。其他基因如c-fos和bcl-2，成纤维细胞生长因子2和4尚在研究中[22]。Hanahan和Weinberg[23]报道垂体癌相关基因的发展有以下特点：(1)维持增殖信号；(2)逃避生长抑制；(3)抗细胞死亡；(4)无限复制；(5)血管生成；(6)侵袭和转移。
三、临床表现
垂体癌患者的临床表现与侵袭性、非侵袭性垂体腺瘤类似[24]。几乎所有垂体癌患者均表现为激素分泌异常或肿瘤压迫症状[25]。无功能型垂体腺瘤较为罕见[24]。垂体癌患者的激素水平较高且不易被药物抑制。不同类型垂体癌患者的临床表现如下。
(一)PRL分泌型腺癌
从良性向恶性转变的PRL分泌型腺瘤在临床上较难诊断[26]。PRL腺癌患者通常表现为PRL介导的临床症状。女性主要表现为闭经溢乳综合征，男性主要表现为勃起功能障碍。PRL分泌型腺癌患者的血清RRL水平通常与PRL分泌型腺瘤类似，但前者波动范围更大(6～ng/ml)。研究发现，血清RRL水平越高，越有可能复发和转移[27]。
(二)ACTH分泌型腺癌
是第二常见的垂体癌，约64%的患者分泌ACTH，表现为皮质醇增多症的典型特征，如满月脸、向心性肥胖、腹部及四肢近端皮纹、高血压、月经周期改变、骨质疏松症以及伤口愈合延迟[7]。有些ACTH分泌型腺瘤患者可有"克鲁克细胞"的变化。ACTH分泌型腺癌也可见于双侧肾上腺切除的患者。大约25%的ACTH分泌型腺癌是由"沉默"的ACTH分泌型腺瘤发展而来，而这些ACTH腺瘤通常分泌ACTH前体，可在血液中检测到。
(三)GH分泌型腺癌
患者的临床表现类似于伴有肢端肥大症的侵袭性垂体大腺瘤患者。一般很难根据血中GH、胰岛素样生长因子1(insulin-likegrowthfactor1，IGF-1)的水平以及患者的年龄来区分良性GH分泌型腺瘤和GH分泌型腺癌。另外，GH分泌型腺癌患者往往对标准的疗法不反应或仅部分患者有反应。
(四)促性腺激素和TSH分泌型腺癌
有关TSH分泌型腺癌患者的报道较少。一旦出现，男性可表现为阳痿，女性表现为月经稀少并伴有可变水平的卵泡刺激素和*体生成素分泌[20]。TSH分泌型腺癌最罕见。有文献报道其血清中TSH的水平可升高至正常值的4倍以上[28]。
四、诊断
大多数垂体癌来源于垂体腺瘤，在诊断之前必须先排除其他部位转移性肿瘤的存在[29]。组织学浸润对垂体癌的诊断价值不大，也无法确定垂体肿瘤的恶性程度，目前普遍认为存在远处转移是诊断垂体癌的标志，其确诊基于以下标准[30]：(1)组织学检查发现存在原发性垂体腺瘤；(2)排除其他部位的原发性肿瘤；(3)确定垂体腺瘤发生转移；(4)转移肿瘤的结构特点或标志物的表达对应或相似。
(一)放射学诊断
垂体成像表明多数垂体癌与侵袭性垂体大腺瘤相同，目前尚无法从侵袭性垂体腺瘤中鉴别出恶性生长的腺瘤[7]。若干垂体腺瘤的亚型(特别是2、5亚型)可表达生长抑素受体，目前在临床上已用于垂体癌的检测。另外，In标记的奥曲肽显像可用于诊断GH分泌型腺癌是否发生转移[31]、还可判断ACTH分泌型腺癌中是否有其他病变[32]及随访中观察肿瘤是否复发[33]，然而尚未确定其灵敏度和常规使用剂量[34]。目前，正电子发射型计算机断层显像(PET)联合18F标记的脱氧葡萄糖可诊断垂体癌是否转移[35]。其他放射性示踪剂如5-羟色胺可能也发挥一定的作用，至少在胃、肠、胰内分泌肿瘤中被认为较18F标记的脱氧葡萄糖更敏感[36]。随着诸多诊断技术的发展和应用，可能会导致垂体癌的发病率整体上升。
(二)组织病理学和分子生物学研究在诊断垂体癌中的作用
抑癌基因MENIN的缺失通常会导致垂体腺瘤的发生，并且这些肿瘤具有局部侵袭性和复发性；但在大肠癌和甲状腺肿瘤中发生突变的HRAS基因在垂体癌中却很少发生突变[15]。增殖细胞核抗原(proliferatingcellnuclearantigen，PCNA)是细胞分裂所需DNA聚合酶的辅助蛋白，转移性垂体腺瘤中PCNA[72%(8%～98%)]较垂体腺瘤[53%(0%～93%)]高。然而，PCNA在技术上较难定量，没有Ki-67可靠[37]。在诸多癌症中发生突变的P53基因在垂体癌中并不突变。但在一项研究中，70例垂体腺瘤患者中，5例(7.1%)表现为核p53免疫阳性；而7例垂体癌患者均表现为核p53免疫阳性[38]。说明核p53免疫阳性与垂体肿瘤的侵袭性相关。
五、治疗
尽管运用多种治疗方法，垂体癌的预后仍然很差。伴有全身转移的垂体癌患者的中位生存期为12个月，而转移局限于中枢神经系统的垂体癌患者的平均生存期为2.6年[39,40]。具体治疗方法如下。
(一)手术治疗
手术切除虽然疗效不佳，但可以全部或大部分切除垂体的癌组织，缓解组织受压症状，同时还可协助诊断。目前神经内镜技术的运用可大大缩短手术时间。
(二)放射治疗
立体定向放射治疗的运用最为广泛，疗效较好。若肿瘤靶点靠近正常组织，治疗最初的5～6周内给予小剂量放疗，之后再增加剂量(分级放射治疗)。放射治疗的形式包括伽玛刀、直线加速器、射波刀及质子束治疗，但目前尚无临床试验证明放疗可提高垂体癌患者的生存率。然而，放疗在某些情况下能使肿瘤的进展延迟[41]。
(三)药物治疗
药物治疗分为控制激素分泌治疗和抗肿瘤增殖或促细胞凋亡治疗。前者对肿瘤的生长起间接作用，而后者可间接降低激素水平。总之，高分泌型垂体癌的药物治疗一般与垂体腺瘤不同。多巴胺激动剂如溴隐亭、培高利特、喹高利特及卡麦角林等只能缓解PRL分泌型腺癌的转移[42]，但是对已运用抗雌激素治疗的PRL分泌型腺瘤和某些无功能垂体腺瘤患者，结果却不令人满意[43]。GH分泌型腺瘤和某些ACTH分泌型腺瘤可表达生长抑素受体，这为使用促生长素抑制素治疗GH分泌型腺瘤提供了依据。最近的研究也表明，这些配体可使大约30%GH分泌型垂体腺瘤显著缩小[44]。但是，奥曲肽在GH分泌型腺癌中的运用目前还不成熟。
(四)化疗
由于垂体癌的稀有性，目前尚无全身化疗的临床研究。多种单药和联合化疗已运用于垂体癌的治疗，包括顺铂、卡铂、依托泊苷、阿霉素、达卡巴嗪、环磷酰胺、丙卡巴肼、长春新碱、米托坦及甲氨蝶呤。但垂体癌患者的反应性差异较大。最近的研究表明，环己基－氯乙基亚硝基脲和5-氟尿嘧啶有可能减缓疾病的进展[25]。最近，替莫唑胺(temozolomide，TMZ)已用于治疗垂体癌或侵袭性垂体腺瘤。TMZ是高级别胶质瘤的标准疗法[45]，作用机制除了通过使DNA甲基化发挥细胞*性作用外[46]，还能抑制DNA修复酶的癌症酯酶和转葡糖基酶[47]。研究表明，TMZ和放疗对于垂体癌具有协同作用[48]。TMZ很容易通过血脑屏障，标准治疗剂量为～mg/m2，每28天使用5d，为1个周期。对于治疗敏感的垂体癌患者，3个周期已足够，额外的周期并不会提高对治疗不敏感的垂体癌患者的疗效。TMZ的不良反应包括皮疹、恶心及骨髓抑制，优点是能抑制各个阶段肿瘤细胞的生长。因此，对于生长缓慢的肿瘤患者，如垂体腺瘤，可能更适合采用TMZ治疗。可在下列情况出现时选择采用TMZ治疗：(1)对溴隐亭或卡麦角林耐药并在外科手术、放疗后继续增长的侵袭性PRL分泌型腺瘤；(2)侵袭性ACTH分泌型腺瘤，尤其是有"克鲁克细胞"和不能由外科手术和放疗治愈的Nelson综合征患者；(3)反复手术和放疗后持续增长并反复发作的临床上非功能性垂体腺瘤；(4)垂体癌。
(五)未来治疗的选择
从长远来看，未来靶向治疗垂体癌可能会成为现实。目前分子靶向治疗如酪氨酸激酶抑制剂，其他更有效的血管内皮细胞生长因子受体抑制剂包括阿西替尼也在研究中。
六、预后及预测因素
发生转移的垂体癌患者预后较垂体原发癌差。Pinchot等[4]报道15例垂体癌患者中，10例在肿瘤转移后1年内死亡，其中全身转移最常见(11/15)。垂体癌患者的生存期平均为2年，同时全身转移的患者较仅颅内转移的患者预后差(平均生存期分别为1、2.6年)[7]。临床上，患者若出现肿瘤加速生长的神经影像学证据、快速进展的临床症状、垂体功能减退的恶化、对内分泌治疗无反应以及激素水平显着增加，均提示患者的预后较差。
综上所述，垂体癌的诊断和治疗尚存在诸多的困难，现有的治疗方法都只是治标不治本，未来诊断手段的发展和分子靶向药物的运用将会为垂体癌患者带来希望。
参考文献略
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