谢雨礼博士编辑
同写意
Jingyu引言今年9月份的药品集采中，降脂药物阿托伐他汀竞争激烈。未中标药企就地解散销售队伍的消息震动业界。试想，如果有一天，病人只需要每半年打一针，既不需要吃药，也不需要节食，就能维持正常的体重和血脂。到那一天，现有的降脂药物可能被淘汰，那又将是怎样一番景象。随着RNA药物Inclisiran三期临床的成功，这一天也许就在眼前了。Inclisiran是由Alnylam开发后转让给TheMedicinesCompany的一款靶向PCSK9的小干扰核酸（siRNA）药物。PCSK9是人体变异自证的降脂靶点，已有两款单抗药物批准上市。单抗药物主要是通过抑制PCSK9蛋白与肝脏中低密度脂蛋白受体（LDLR）的结合发挥降脂作用，需要每月注射；而Inclisiran直接降解PCSK9的信使RNA，抑制PCSK9蛋白合成，只需每半年注射一次。多个临床试验表明，Inclisiran降脂效果优于单抗，且副作用与安慰剂相当[1]。其疗效和安全性如果在大规模人群中得到验证，极有可能带来降脂的革命性疗法，甚至实现在健康人群中模拟PCSK9变异，预防与高血脂相关的慢性疾病。正是如此，诺华先下手为强，已于11月25日宣布97亿美元并购TheMedicinesCompany，将Inclisiran纳入囊中。早在年8月，FDA就批准了第一个siRNA药物Patisiran，用于治疗神经退行性疾病hATTR变性；年11月20日，又批准了用于治疗急性肝卟啉症（AHP）的第二个siRNA药物Givosiran。他们都是由Alnylam的siRNA技术平台研发成功的罕见病药物。使用脂质纳米颗粒（LNP）技术递送的Patisiran副作用比较明显，注射前需要使用抗组胺药物和激素预防过敏反应。Givosiran和Inclisiran使用的则是更加安全的GalNAc偶联技术。Inclisiran如果最终获批，标志着siRNA药物进入对安全性要求高，但市场更大的慢病领域。命运多舛的RNA药物将真正迎来“王者归来”的高光时刻。RNA药物的发展历程RNA很长一段时间被认为只是在基因与蛋白质之间传递信息的分子。其实在生命起源之初，RNA才是唯一的生命分子，既可储存信息，也具有酶的功能。亿万年的进化和演变，才产生了DNA和蛋白分子[2]。毫不奇怪，RNA除了充当蛋白合成的信使（mRNA）外，还具有非常重要的调控功能，这样的非转录RNA包括miRNA，siRNA，lncRNA，piwiRNA等等。其中，仅miRNA分子就有多种，调控至少三分之一的人类基因。自年Watson-Crick发现DNA双螺旋结构，人们就产生了根据核酸包含的遗传信息和碱基配对规律实现“程序化”制药的梦想。在追求这个梦想过程中，RNA药物起步最早，种类包括反义核酸（ASO）、小干扰核酸（siRNA）、适配体（aptamer）、核内小核酸（snRNA)、信使RNA（mRNA）等5种。最近有人将基因编辑工具比如GRISPR-Cas9包含的RNA分子也归于RNA药物之列。这样，RNA药物就可以全面覆盖DNA，RNA和蛋白质三大靶点类型。U1snRNA和基因编辑处于非常早期，下面以ASO、siRNA、aptamer和mRNA为重点，简单介绍RNA药物的发展历程。1）反义核酸（ASO）药物年，哈佛大学科学家Zamecnik等人使用配对的核酸分子抑制RNA病毒的复制，第一次提出了反义核酸（ASO）的概念[3]。当时的想法比较简单，就是通过碱基配对，封堵DNA或者RNA的翻译和转录。超出人们预期的是，ASO还可以招募RNase酶降解mRNA，干扰pre-mRNA的剪接，甚至还可以间接增强某些蛋白的表达。这些功能都可以被利用，设计针对各种靶点的ASO药物，比如最近获批的药物Nusinersen和Eteplirsen就是通过调控RNA剪接发挥作用。目前已有7款ASO药物被批准上市，两款由Sarepta开发外，其余都来自ASO药物的领先公司Ionis（表1）。表1.上市的ASO药物反义核酸药物一路走来，道路并不平坦。年，Ionis的第一款药物Fomivirsen批准上市，用于治疗艾滋病人的眼部CMV病毒感染。因为抗HIV药物的快速发展，CMV感染的艾滋病人急剧减少，Fomivirsen最终退出市场。时隔14年，Ionis推出治疗家族性高血脂的APOB反义核酸药物Mipomersen。可惜，由于肝毒性和流感症状，先是被欧洲拒绝批准，后来美国市场也被小分子药物Lomitapide取代，商业上又是一败涂地。年，Sarepta开发的Eteplirsen是在DMD患者苦求下获批的，被认为疗效证据不足，许多商业保险机构拒绝报销，市场前景可想而知。好在Ionis屡败屡战，最近相继推出治疗SMA的药物Nusinersen,hATTR变性药物Inotersen，以及治疗家族性高乳糜微粒血症（FAC）的药物Volanesorsen。其中至少Nusinersen曾经因为疗效太好提前中止临床试验，Inotersen则面临副作用更小的siRNA药物Patisiran的强劲竞争。靶向APOC3的药物Volanesorsen与诺华合作，在心血管领域已进入二期临床，能否与Inclisiran匹敌，让人期待。就在昨天，FDA又批准了Sarepta的第二款DMD药物Golodirsen上市。当前，全球有超过50个ASO药物处于临床研究阶段，治疗领域覆盖中枢神经系统，心血管，抗感染和肿瘤等。曾经被逼改名的Ionis注定成为未来的巨星，目前管线中拥有5个三期，16个二期，5个一期产品。其中一款治疗糖尿病的二期产品GCGR反义核酸的中国权益转让给了国内小核酸领军企业瑞博生物。2）小干扰核酸（siRNA）药物RNA药物真正引起制药界的重视，是因为诺奖成果RNAi的发现。年，美国亚利桑那大学的植物学家Jorgensen希望培育五颜六色的牵牛花，于是尝试将深紫色的色素基因插入到植物当中。让人意想不到的是，他只得到了不含色素的白花，检查发现色素基因的表达大大降低了。这个现象让人百思不得其解，因此Jorgensen等人提出了一个所谓基因“共抑制”概念[4]。后来，Ambrose和Kemphues等科学家发现RNA可以抑制基因的表达，即所谓的RNA干扰现象（RNAi）。年AndrewFire和CraigMello揭示了RNAi的工作机制[5]。RNAi现象其实是一种降解mRNA的后转录基因沉默（PTGS）。双链RNA在胞质中可以被核酸内切酶Dicer切割成多个小片段（21～23bp，即siRNA）。siRNA再与体内解旋酶等结合形成沉默复合物（RNA-inducedsilencing