患者24岁，闭经4年，发现垂体大腺瘤1.5年。患者闭经2年后就诊我科，无头疼、视力异常等不适，查体无阳性体征，BMI20kg/m2。查LH1.59mIU/ml，FSH2.88mIU/ml，E.1pg/ml，PRLng/ml，P0.83ng/ml，T37.4ng/ml，甲功、肝肾功、染色体、血糖血脂正常。妇科彩超示：子宫大小7.0cm×3.1cm×3cm，子宫内膜：0.3cm，双附件均未见异常，查视力视野无异常，脑垂体磁共振示：垂体大腺瘤约1.8cm×1.9cm×1.8cm。诊断为垂体大腺瘤，继发性闭经，高催乳素血症，给予口服溴隐亭10mg/d，服药已16个月，动态监测PRL高于ng/ml，大腺瘤持续存在，仍然无月经来潮。末次年4月13复查LH6.57mIU/ml，FSH7.6mIU/ml，E.1pg/ml，P0.47ng/ml，T32.00ng/ml，PRLng/ml。妇科彩超提示子宫内膜0.6cm,子宫，双附件均未见异常。MRI：垂体可见一结节样异常信号灶，大小约1.2cm×1.0cm。患者近1年面部痤疮明显、无多毛、体重增加等。
问：1、该患者口服溴隐亭16个月，治疗效果不佳，请教有无更好的治疗方案。
2、患者有高雄激素临床表现，是否能诊断为PCOS？
3、因患者持续无月经来潮，是否需要调经治疗。
明玥太原市妇幼保健院李艳老师解答：
一、高催乳素血症相关内容
1、催乳素由腺垂体的催乳素细胞合成和分泌，垂体的催乳素细胞受催乳素抑制因子（常见的为多巴胺、γ-氨基丁酸）和催乳素释放因子（常见的有促甲状腺素释放激素、血管活性肠肽、血管紧张素等）的调控，一般情况，催乳素抑制因子占主导地位，多巴胺作用于催乳素细胞表面的多巴胺D2受体，抑制催乳素的生成和分泌，所以催乳素一般是不高的。但是当发生异常情况，可以导致催乳素升高。此患者很明显是由于垂体大腺瘤导致的高催乳素血症从而引起的闭经。
2、催乳素升高会作用于下丘脑，抑制GnRH的释放，从而影响LH和FSH的分泌。作用于卵巢，抑制E2的分泌，影响卵泡的发育。高催乳素对性腺轴及月经的影响由轻到重：①*体功能不足。②稀发排卵、无排卵。③低促性腺激素性闭经：此时FSH、LH、雌激素都是非常低了。
3、高催乳素血症患者治疗方案：药物治疗、手术治疗、放射治疗。
（1）药物治疗：患者临床上无明显肿瘤压迫症状，则首选多巴胺受体激动剂，多用溴隐亭。溴隐亭可以与垂体催乳素细胞上面的多巴胺受体相结合，从而抑制催乳素的释放。我们希望它与多巴胺D2受体相结合，但是它的特异性比较差，除了与D2受体相结合外，还与D1受体相结合，从而可导致体位性低血压和胃肠道反应。所以要叮嘱病人服药时餐中服，先服半片，3~7天适应后再加半片，一直加到所需用的剂量。
对于垂体微腺瘤使用溴隐亭,催乳素降至正常后，逐渐减量，当减量为半片，催乳素在正常范围，垂体瘤消失，则维持2年，可以试停药观察。但是溴隐亭对垂体微腺瘤、大腺瘤抑制作用是可逆性的，也就是说停药后可能会复发，如果复发再次使用溴隐亭，效果仍然很好，对于垂体大腺瘤来说则需要长期服用溴隐亭治疗。
（2）手术治疗：垂体微腺瘤术后60%~90%催乳素水平可达到正常，大腺瘤术后50%催乳素水平可达到正常。垂体肿瘤没有包膜，手术弊端：要么切的太过了，术后发生垂体功能低下。要么切不干净，术后仍需使用药物来治疗。
（3）放射治疗：有两个最大的缺点：①疗程长，使用一段时间以后催乳素才能逐渐下降。②最大的副作用就是它可以使93%的患者发生垂体功能低下。
二、多囊卵巢综合征的相关内容
多囊卵巢综合征的诊断标准，我们以前沿用鹿特丹标准，三项里面选两项：①月经不规律、月经稀发、排卵障碍。②高雄激素表现或高雄激素血症。③超声示卵巢多囊样改变。
年《中国多囊卵巢综合征诊疗指南》：把月经不规律、稀发排卵、无排卵作为诊断的必需条件，其余两项选一项，同时还需要排除其他排卵障碍的疾病（如高催乳素血症、低促性腺激素性闭经、卵巢储备功能低下导致的月经紊乱、甲状腺功能异常等）及高雄激素疾病（如Cushing库欣综合征、卵泡膜细胞增生症、先天性肾上腺皮质增生、分泌雄激素的肿瘤等）才能诊断为多囊卵巢综合征。
三、分析病例
1、患者24岁，现已闭经4年，面部痤疮明显，有高雄激素临床表现，虽然已经达到诊断多囊卵巢综合征的标准，但是PCOS是一个排除性的诊断，必须排除了其他引起排卵障碍及高雄激素的疾病后，才能诊断为PCOS，而此患者很明显，排卵障碍是由于垂体大腺瘤造成的高催乳素血症，所以暂不考虑为PCOS。
2、高催乳素血症对月经的影响由轻到重：①*体功能不足。②稀发排卵、无排卵。③低促性腺激素性闭经。该患者在用溴隐亭以前，为低促性腺激素性闭经，符合高催乳素血症对月经的影响。而且高催乳素血症的患者有50%可伴有肾上腺来源的雄激素（硫酸脱氢表雄酮）的升高，所以患者可有高雄激素临床表现。
3、垂体大腺瘤造成的高催乳素血症，无明显肿瘤压迫症状，首选药物治疗。患者在治疗期间，一直未测到PRL的准确上限，所以无法观察到药物的确切作用。在治疗期间，大腺瘤持续存在，但体积有所缩小；从性激素并结合超声来看，LH及雌激素逐渐增高，子宫内膜逐渐增厚，提示性腺轴有所恢复，说明并非是溴隐亭无作用，而是用药剂量不够，未达到理想效果。
4、溴隐亭最大剂量可用到每天15mg（2.5mg/片），故建议患者增大溴隐亭剂量。如果催乳素值仍下降不理想，则为溴隐亭抵抗，此时可考虑换用卡麦角林，其为高度选择性多巴胺D2受体激动剂，活性更强，作用时间更长，每周只需服用1～2次，对溴隐亭抵抗的患者仍有50%以上有效。
5、如果治疗效果仍不理想，则可考虑手术治疗。
6、另外当催乳素降至正常后，大都能恢复月经，故在使用多巴胺受体激动剂期间，催乳素未降到正常时，一般不需要同时使用雌孕激素调整月经周期。
作者简介李艳
太原市妇幼保健院生殖内分泌科、青春期保健科、更老年保健科主任
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