《Pituitary》杂志年8月29日在线发表美国UniversityofMiami和纽约NYULangoneMedicalCenter的CarolinaBenjamin,KimberlyAshayeri,JohnGGolfinos,等撰写的《晚期癌症鞍区转移瘤的伽玛刀放射外科治疗。Treatmentofsellarmetastaseswithgammakniferadiosurgeryinpatientswithadvancedcancer》（doi:10./s---8.）。
目的:对于有肿瘤病史且有鞍区/鞍上病变的患者，应该考虑为转移瘤，因为这种诊断可以改变此类患者的治疗策略。一旦诊断确定，立体定向放射外科治疗(SRS)对这些患者是安全有效的方法。
方法:这个病例系列描述在一个单独的医疗机构，从我们的前瞻性登记中，使用GKRS治疗的5例垂体转移瘤患者。根据我们的标准医疗机构方案，所有患者使用(Elekta)伽玛刀Perfexion或Icon进行SRS治疗。勾画视神经和视交叉，并在必要时调整计划，以限制对视神经的剂量。肿瘤边缘给予的剂量为50%等剂量线给予的剂量为11Gy,12Gy,14Gy,18Gy(3次疗程，每次6Gy)，12Gy。
结果:在这个系列中，所有鞍区转移瘤都得到成功地治疗，有良好的影像学和临床反应。肿瘤的组织学包括子宫内膜癌、胃肠道癌和肺腺癌。通常，在选择治疗剂量时，会考虑组织学，以及治疗的大小和位置。然而，在这些患者中，鞍区转移的剂量选择主要是为了视觉安全。这通常比其他部位的脑转移瘤的剂量要低。
结论:SRS治疗为鞍区/鞍上转移瘤提供了一种新的治疗方法，其局部控制、症状改善和全身治疗的维持都符合预期。因此，只要内分泌疾病被确认和处理得当，中枢神经系统衰竭很少是垂体转移瘤死亡的直接原因。
前言
垂体转移瘤罕见，仅占全部颅内转移瘤的0.4%，占垂体病变的1%。最常见的垂体转移瘤来自乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌和肝细胞癌。它们在放射影像学上很难与垂体腺瘤区分。垂体转移瘤和垂体腺瘤之间的区别是很重要的，因为垂体转移瘤患者经常有其他转移，并且可能处于恶性肿瘤的晚期。一旦诊断确定，立体定向放射外科治疗(SRS)对这些患者是安全有效的方法。我们描述了五例转移到垂体和鞍区的病人，伽玛刀放射外科治疗(GKRS)成功地进行处理。
方法
患者选择
这个病例系列描述从我们的前瞻性登记中在单个医疗机构5例垂体转移瘤患者的GKRS治疗。根据我们的标准机构方案，所有患者使用(Elekta)伽玛刀Perfexion或Icon进行SRS治疗。4例患者在局部浸润麻醉下将LeksellG型立体定向头架四点固定于头部。对一个病例，为患者制作了立体定向头枕（cushion）和面罩，并使用锥形束CT进行初次登记。
所有患者都进行了立体定向MR成像。获得体积采集对比强化的1mm图像和长松弛时间图像，并传输到伽玛刀计划计算机(GammaPlan软件)。勾画视神经和视交叉，并在必要时调整计划，以限制对视神经的剂量。对于使用面罩的患者，再次进行CT检查以检查位置。然后进行放射外科治疗。按50%等剂量线，肿瘤边缘给予剂量为11Gy,12Gy,14Gy,18Gy(3次疗程的6Gy)，和12Gy。表1列出了患者的特点和治疗方案。
病例展示
患者1
一例66岁右利手女性，既往有子宫内膜腺癌1期病史，手术切除，最初以头痛、头晕、疲劳为主诉。内分泌检查显示全垂体能减退，她接受激素替代治疗。脑部MRI显示一个2.7cm中度强化的鞍区和鞍上肿块，有右侧海绵窦侵袭并伴视交叉受压(图1a)。神经眼科检查显示双侧视野缺损伴完全的右侧动眼神经麻痹。根据影像发现，推测是无分泌性垂体大腺瘤，与她以前的癌症无关。我们计划采用内镜经蝶窦入路切除垂体瘤。
体部影像显示广泛的肿瘤负荷，右侧肺和肺门淋巴结肿大（hilaradenopathy），以及肝脏和肾上腺转移。锁骨上淋巴结活检显示转移性子宫内膜腺癌(HER2-Neu(3+)。在整个住院过程中，她有多种并发症。考虑到她广泛的疾病负荷以及晚期疾病的系统性影响，决定推迟手术切除而选用GKRS治疗。勾画肿瘤体积为15.99毫升。剂量计划包括16个等中心点，使用16mm、8mm和4mm准直器。在50%等剂量线下，肿瘤边缘剂量为18Gy，每周给予6Gy的三次分割治疗(图1a)。
病情稳定出院后，患者接受曲妥珠单抗全身治疗。两个月的MRI随访显示肿瘤肿块明显消退，无其他转移。4个月时，动眼神经麻痹完全消失。她继续使用曲妥珠单抗和卡铂。10个月的MRI随访显示鞍区肿瘤退缩，但也发现了新的脑转移瘤，需要进行放射治疗(图1b)。她在鞍区转移瘤诊断16个月后死于颅外疾病进展。
图1使用GammaPlan软件针对被认为是子宫内膜癌转移的鞍区和鞍上肿块进行第一疗程的SRS(分割1/3)的治疗方案。患者在50%等剂量线(*色)接受18Gy(6Gy，3个疗程)。视觉系统的勾画(橙色)和剂量的选择是为了视觉的安全。绿色轮廓突出8Gy等剂量线。b治疗后冠状位对比后MRI显示肿瘤退缩，视神经减压，右侧海绵窦受累减少。
患者2
一例73岁，右利手女性，有转移性胃肠神经内分泌肿瘤病史，最初以出现背痛起病。检查发现骨、肝和肺有转移。肝活检证实她的胃肠道神经内分泌癌复发。脑部磁共振扫描显示垂体病变，鉴别诊断为垂体大腺瘤或转移瘤。有考虑可能进行内镜下切除垂体瘤。1个月后MRI随访显示鞍区肿块轻微塌陷，但垂体仍不均匀饱满（heterogeneousfullness），垂体柄增粗，考虑有软脑膜转移(图2a)。还发现许多其他的脑实质内转移。
她因肾上腺危象回到急诊室并需要完全的激素替代。她接受了GKRS治疗垂体转移瘤和其他14个脑部病变。垂体柄肿瘤接受50%等剂量线，11Gy的剂量。其他肿瘤接受18Gy的剂量。全身性疾病用卡培他滨和替莫唑胺治疗。7个月的MRI随访显示垂体转移瘤和垂体柄回归到正常口径(图2b)。随后，她又出现了其他脑转移，并在首次出现脑转移瘤一年后死亡。
图2冠状位T1对比增强后MRI显示垂体柄增粗和强化，被认为是原发于胃肠道的转移瘤。b治疗后冠状为T1对比强化后MRI显示间隔性垂体柄的增粗和强化降低。
患者3
一例男性，80岁，有肺腺癌转移史，接受过一个大的小脑转移瘤的切除术，随后采用GKRS治疗肿瘤床，以及另外的11个转移灶(50%、70%或80%等剂量线，15-16Gy)，都有良好的反应。他需要随后的两次GKRS治疗来针对在监视成像中发现的新的脑转移瘤。MRI检查发现一个新的左侧局部动眼性麻痹伴上睑下垂，在蝶鞍内有一个16x12x10mm的病灶，并延伸至左侧海绵窦(图3a)。他接受以50%等剂量线14Gy的GKRS照射。两周后上睑下垂改善，8个月的MRI随访显示鞍区转移明显消退(图3b)。目前，他还活着，没有神经系统症状，在脑转移瘤后29个月和鞍区肿瘤放射外科治疗后18个月。到目前为止，他已经接受了6次脑部放射外科治疗。
图3治疗前冠状位MRI对比增强后显示肺腺癌鞍区转移瘤并向左侧海绵窦延伸。b冠状位磁共振对比增强后显示鞍区转移瘤在治疗采用50%等剂量线14Gy治疗后8个月退缩。
患者4
患者为57岁，右利手女性，患有肺腺癌，在初次诊断1年后发生脑转移。脑部病变采用GKRS治疗。她在服用厄洛替尼期间出现全身疾病进展。首次GKRS治疗后11个月的MRI显示有多个幕上病灶以及鞍区转移瘤压迫视交叉(图4a)。她没有淋巴结转移的症状。她对包括鞍区肿块在内的3个肿瘤进行了GKRS治疗，接受12Gy,50%等剂量线的治疗(图4a)。治疗后，她重新开始全身化疗，使用奥莫替尼。在10个月时，她的神经系统保持完整，没有任何内分泌功能障碍。当时的MRI显示鞍区肿瘤明显退推(图4b)。14个月时的MRI随访未见垂体转移瘤复发，并注意的到有部分空蝶鞍。她的内分泌功能保持正常，且她不需要激素替代。她有脊柱进展，死于开始脑转移的29个月后，和鞍区肿瘤放射外科治疗18个月后。
图4.a采用GammaPlan软件针对鞍区肺腺癌转移瘤的治疗方案。患者在50%等剂量线时接受12Gy(*线)。视觉系统的勾画(蓝色)和剂量的选择是为了视觉安全。b治疗后的冠状位对比增强MRI显示肿瘤退缩，视神经减压。
患者5
一例69岁男性肺腺癌患者在早期成像中被发现有3个脑转移瘤，包括一个压迫视交叉的22x16毫米的鞍区病变(图5a)。他没有任何内分泌异常。他对的三个肿瘤接受GKRS治疗，鞍区肿瘤接受50%等剂量线12Gy治疗。GKRS治疗一周后，他开始使用派姆单抗（pembrolizumab）进行一个周期的全身免疫治疗，最终病理结果显示19外显子中EGFR缺失，然后改用奥希替尼（osimertinib）。在GKRS治疗后2个月，他仍然没有神经症状，但内分泌实验室显示全垂体功能减退需要激素替代。这可能是GKRS或抗PD1免疫治疗的结果。当时的MRI显示肿瘤明显退缩，无新病灶(图5b)。3个月的MRI显示右侧垂体后方有5x8mm的低密度，5个月的MRI显示稳定。治疗8个月后随访，神经系统稳定。
图5治疗前轴位冠状面对比增强后MRI显示鞍区和鞍上肺腺癌转移瘤压迫视交叉。患者接受12Gy，50%等剂量线的治疗后，冠状位对比增强后MRI显示转移瘤退缩，视交叉减压。
讨论
任何一种垂体转移都不常见，仅占所有颅内转移瘤的0.4%，仅占手术治疗的垂体病变的1%。此外，它们占SRS治疗的垂体病变的不到（）1%。转移到蝶鞍de最常见的原发病灶是乳腺癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、甲状腺癌和肝癌。在发现垂体转移时，至少50%的患者已知有转移性病史。然而，在25%的患者中，垂体症状是恶性的第一个症状。
临床表现对鉴别垂体转移瘤和垂体腺瘤很重要。转移瘤常伴有尿崩症（DI），而除非发生中风，大腺瘤才会达到垂体功能低下的程度。McCormick等发现，在有症状的垂体转移瘤患者中，发现70%的患者有尿崩症。其他常见症状包括其他的内分泌功能障碍、视觉主诉、头痛和颅神经麻痹。垂体前叶激素不足的病例比尿崩症患者少见，因为恶性肿瘤转移到垂体前叶的可能性较低。在这个系列中，五分之四的患者在发现垂体转移之前已经知道转移性恶性肿瘤，这与其他发表的系列一致。四例患者在发现垂体转移瘤时就有相关症状。与之前的报道一致的是，有两例患者至少有一过性尿崩症（DI），需要使用去氨加压素（DDAVP）进行治疗。
另一个需要考虑的重要临床特征是存在颅神经病变。临床发现动眼神经功能障碍可能是一个显著的特征，在这一系列的四例病人中有两例可以看到。这是因为晚期癌症和垂体转移癌患者更可能有海绵窦侵袭的症状。这与垂体腺瘤形成对比，垂体腺瘤可累及海绵窦，但只在卒中时倾向于引起颅神经病变。
最后，垂体转移瘤在放射影像学上很难与垂体腺瘤区分。垂体转移瘤的一些特征可能比腺瘤更典型。第一，对比增强可能更为明显。此外，超出通常的垂体柄强化的垂体柄增大伴有强化模式可能是垂体-下丘脑轴转移的更为常见的特征。这与四例患者中的两例的MRI发现的不寻常的垂体柄增强模式是一致的。最后，过短间隔影像的快速生长比腺瘤更能显示垂体转移。
许多垂体转移瘤患者在出现时在其他部位有肿瘤，通常处于恶性肿瘤的晚期。事实上，许多垂体转移瘤只在尸检时发现，发生在晚期癌症中，在生命中仍无症状。垂体转移瘤诊断后的平均生存期约为6-9个月。如其他系列所述，可选择的治疗方法包括内镜鼻内手术、分割放疗或联合入路。然而，考虑到晚期癌症患者垂体转移的不良预后，GKRS因其侵袭性小而成为一种有吸引力的选择。对SRS治疗垂体转移瘤的耐受性良好，并发症发生率极低。到目前为止，关于SRS治疗垂体转移瘤的少数报道显示了有希望的结果。年，Mori等治疗垂体和海绵窦转移瘤的边缘剂量为13Gy，视神经、视交叉和视束的受照剂量小于8Gy。在2-12个月的随访中，他们发现9例患者中有3例肿瘤稳定，9例患者中有6例肿瘤消退。他们还注意到6例复发性肿瘤患者神经系统症状的改善，包括视觉功能、眼外肌运动和面部感觉。Kano等研究表明，SRS治疗垂体转移瘤的6个月无进展生存率为%，1年无进展生存率为66.7%。此外，42.9%患者的尿崩症改善，50%患者的神经功能缺损改善，只有17%的患者在SRS治疗后有进展。类似地，Piedra等人观察到SRS治疗垂体转移瘤的尿崩症消退。Chon等人也描述分割SRS治疗。他们对7例患者进行了5天的累积边际剂量31Gy的治疗，在所有患者中达到了局部控制。所有患者的DI和视力障碍都有改善，但垂体前叶功能障碍未恢复。在该系列中，所有的鞍区转移瘤都被成功地治疗，有良好的影像学和临床反应。肿瘤的组织学包括子宫内膜癌、胃肠道癌和肺腺癌。通常，在选择治疗剂量时，会考虑组织学，以及治疗的大小和位置。然而，在这些患者中，鞍区转移的剂量选择主要是为了视觉安全。这通常比其他部位的脑转移的剂量要低。
结论
对于有肿瘤病史和鞍区/鞍上病变的患者，在鉴别诊断时应考虑转移瘤，因为这种诊断可以改变此类患者的治疗策略。在这些情况下，由于广泛的癌症负荷和频繁的内科并存疾病，手术应该推迟，以支持较小的侵袭性治疗。手术风险，包括垂体功能低下、脑脊液漏或感染，会延迟全身治疗，从而影响生存率。SRS提供了一种替代的治疗方法，具有良好的局部控制，症状改善和维持所需的全身系统治疗。因此，只要内分泌疾病被确认和处理得当，中枢神经系统衰竭很少是垂体转移瘤死亡的直接原因。
伽玛刀张南大夫