肾上腺危象
医院郭志强
重症行者翻译组
源于20世纪50年代的糖皮质激素替代治疗延长了肾上腺皮质功能不全患者的寿命。然而，许多受累患者还是会发生肾上腺危象这一致命内科急症。有效预防措施虽有，可似乎肾上腺危象更频繁。该综述涵盖了肾上腺危象的定义、病理生理、流行病学和治疗。
肾上腺危象的定义
肾上腺危象，也被称作急性肾上腺皮质功能不全或爱迪生危象，它尚无一致公认的定义。确诊肾上腺功能减退的患者出现急性生理紊乱通常是根据临床来判断其是否为肾上腺危象。诊断上错误的划分或许不影响立即处置，不过却会影响流行病学层面上对肾上腺危象特征的理解。
由于缺乏实验研究为基础的分类，而且对肾上腺危象与发作更缓和的肾上腺功能减退具有鉴别意义的生理改变也缺乏认识，所以实用性的肾上腺危象定义被普遍采用。成人肾上腺危象定义为健康状况急剧恶化伴有绝对低血压（收缩压＜mmHg）或相对低血压（收缩压较平时下降≥20mmHg），静脉给予糖皮质激素1-2小时后缓解为特征（如，1小时内低血压明显好转，然后2小时内临床症状改善）。
由于紧急情况下婴幼儿低血压难以辨别，故婴幼儿肾上腺危象定义为健康状况急剧恶化伴有急性血流动力学紊乱（低血压或相对于不同年龄段正常值的窦性心动过速）或电解质明显异常（如，排除其他疾病导致的低钠血症、高钾血症或低血糖），静脉给予糖皮质激素后，肾上腺危象的表现基本消失。
患者无论老少伴随的症状包括：急腹症；谵妄，迟钝，或都有；以及低钠血症、高钾血症、低血糖和发热。当肾上腺危象引起的低血压对糖皮质激素治疗没有反应或反应不佳时，要考虑同时还存在导致低血压的其他疾病，如脓*症。
肾上腺危象是肾上腺皮质功能不全最严重的表现，但和更缓和的肾上腺功能减退状态有的症状相同。这些症状包括厌食、恶心、呕吐、疲乏、体位性眩晕、腹痛、肢体和后背痛、以及意识障碍。共同的生化异常包括低钠血症、高钾血症（见于原发性肾上腺皮质功能不全[艾迪生病和先天性肾上腺增生]），以及低血糖（儿童比成人更常见）(表1)。然而，之前诊断过原发性肾上腺皮质功能不全的患者急性起病但没有血流动力学障碍或低血压（或者在幼儿没有毛细血管再充盈延迟或没有作为躯体表现的替代指标心动过速）应当认为生理上与肾上腺危象不同，应当归类为症状性肾上腺皮质功能不全（即肾上腺危象先兆），或早期肾上腺危象。症状明显而无低血压可能预示着早期肾上腺危象，氢化可的松和静脉补液治疗有可能避免发生急性肾上腺危象。
病理生理特征
肾上腺危象由皮质醇（内源性糖皮质激素）绝对或相对不足导致；肾上腺危象发生时，组织糖皮质激素活性不足以维持内环境稳态。图1描绘了主要的病理生理过程。
皮质醇的循环半衰期为90分钟；因此，组织内皮质醇缺乏出现在皮质醇缺乏后的几小时内。由于装配有糖皮质激素反应元件的众多基因（在所有基因中占29%）的转录调控，皮质醇具有高度的基因多效性。皮质醇缺乏广泛影响生理，首先是内源性糖皮质激素正常抑制炎性细胞因子的作用丧失，导致细胞因子水平迅速升高，引起发热、不适、厌食和躯体疼痛。随后，皮质醇缺乏导致免疫细胞群改变（中性粒细胞减少、嗜酸粒细胞增多和淋巴细胞增多）；导致皮质醇和儿茶酚胺对血管反应性的协同作用丧失，引起血管舒张和低血压；影响肝细胞对中间代谢[V1]的作用，伴糖异生减少，低血糖，或两者都有；导致循环中游离脂肪酸和氨基酸减少。
在细胞水平，皮质醇抑制激活蛋白1(AP-1)及核因子κB(NF-κB)的作用丧失，因为皮质醇不能正常抑制NF-κB与糖皮质激素受体的结合，导致产生炎性蛋白质的多种基因自由激活。此外，盐皮质激素缺乏（在原发性肾上腺皮质功能不全较突出，而非继发性）通过钠水丢失和保钾可能加重肾上腺危象。
[V1]中间代谢是指消化、吸收后的外界营养物质和体内原有的物质在体内各种组织和细胞中所进行的多种化学变化.其间必然伴随着能量的转换
流行病学特点
每年，大约6-8%肾上腺皮质功能不全患者发作一次肾上腺危象。原发肾上腺功能减退患者肾上腺危象发作要比继发性肾上腺皮质功能不全患者频率略高一些，可能是由于某些继发性肾上腺皮质功能不全患者皮质醇分泌还部分保留，还有就是那些原发肾上腺功能减退患者缺少盐皮质激素分泌。肾上腺功能减退患者尽管有不同程度肾上腺抑制的表现，但由于长期糖皮质激素治疗，肾上腺危象并不常见。
肾上腺功能减退患者肾上腺危象的易感性具有差异。危险因素包括：高龄、既往有肾上腺危象病史、存在自身免疫多腺体综合征[zg1]、1型糖尿病、和非内分泌共患疾病（如哮喘和心脏病）。然而，肾上腺危象的各种危险因素的作用机制不明，并且可能只是共患疾病所特有的。另外，未知因素可能会使肾上腺危象的风险增加，因为某些患者发作次数多，而有些患者即便发作次数也较少。肾上腺危象与肾上腺功能减退的特征之一慢性衰弱貌似有关，但尚未证实。但，最近一项前瞻性多中心研究对例原发肾上腺皮质功能不全患者的问卷调查数据显示，早期肾上腺危象发作与生活质量不高存在正相关。
基于流行病学证据，有人提出肾上腺危象发生率上升可能是由于现在肾上腺功能减退患者的治疗采用的是小剂量短效糖皮质激素方案（氢化可的松或醋酸可的松）。支持该假设的证据出自一项纵向分析，一家转诊中心接受治疗的先天性肾上腺增生患者例纳入分析。该研究显示基线较小的氢化可的松替代剂量与各种病症较频繁的发作相关，需要追加糖皮质激素剂量（应激剂量）。
自身免疫多腺体综合征系指同一个体有2个或2个以上内分泌腺体在自身免疫性炎症侵袭下先后或间时发生功能减退,亦可累及其他非内分泌系统.
病死率
肾上腺危象可导致肾上腺功能减退患者死亡；肾上腺危象相关的病死率可占到危象事件的6%。肾上腺危象可导致肾上腺功能减退患者感染性疾病的病死率增加。致命性肾上腺危象在既往未确诊肾上腺功能减退的患者也有发生，虽然症状在致命的发作前可能被忽视了。
肾上腺危象的诱发事件
感染，作为炎症的应激源，常诱发肾上腺危象。胃肠炎常被看作诱发事件，且相当危险，因为呕吐腹泻妨碍口服药物吸收而且也会加重脱水。然而，肾上腺危象的腹部症状可能导致胃肠炎误诊。老年患者感染性诱发事件主要是细菌感染，而在儿童最常见的是病*感染。
如果机体内源性皮质醇的升高达不到顶峰并且没有增加替代治疗剂量，其他病理生理状态也会诱发肾上腺危象。这种情况包括严重损伤和大手术，但是，对未明确具体诱因的患者的调查结果显示，在危象发作中，皮质醇需要量轻度增加的情况（运动和情绪不安）作为危象诱发事件报告的多达10%。有报道，肾上腺危象与某些较小的医疗操作后的急性期细胞因子和其他物质释放有关，如疫苗接种和唑来膦酸注射。
某些免疫治疗和化疗可能诱发肾上腺危象。例如，免疫检查点抑制剂治疗，其典型应用是治疗黑色素瘤和某些其他肿瘤，可能引起肾上腺皮质功能不全（风险＜1%），因为会诱发垂体炎（和垂体激素不足）或肾上腺炎。要是这些严重不良事件发生，需要及时给予糖皮质激素替代治疗。
没有依从糖皮质激素替代治疗也会诱发肾上腺危象。要教育患者忘记服药或停药的危害，特别是围术期以及治疗其他疾病期间长期糖皮质激素的每日剂量大于替代剂量（每日3-5mg或等量强的松），因为突然停药可以成为诱发事件。有报道，临床医生突然停止糖皮质激素治疗也是肾上腺危象的一个原因。
未被诊断的共患疾病甲亢，或者肾上腺功能减退未被诊断的患者开始甲状腺素治疗，可以诱发肾上腺危象。此外，P-A4(CYP3A4)细胞色素酶诱导剂如阿伐麦布、卡马西平、利福平、苯妥英钠和圣约翰草提取物可以加速氢化可的松的代谢，在患者接受肾上腺皮质功能不全治疗时需要增加糖皮质激素剂量，用于肾上腺皮质功能不全未被诊断的患者可诱发肾上腺危象。反过来，CYP3A4抑制剂如伏立康唑、柚子汁、伊曲康唑、酮康唑、克拉霉素、洛匹那韦、奈法唑酮、泊沙康唑、利托那韦、沙奎那韦、特拉匹韦、泰利霉素和考尼伐坦能够抑制氢化可的松的代谢，可升高皮质醇水平，因而可加强正在使用的糖皮质激素治疗的肾上腺抑制作用，不过一旦停药会增加肾上腺危象发生的风险。
治疗
在长时间低血压导致不可纠正的情况之前，立即开始肾上腺危象的治疗则效果显著。治疗包括立即静脉给予氢化可的松，用法，mg静推，之后每24小时mg，持续静脉泵入给药或50mg每6小时一次反复分次静推（或肌注），以后的剂量根据临床反应来调整(表2)。要是没有氢化可的松，其他注射用糖皮质激素，如可以使用地塞米松（每24小时4mg）、甲泼尼龙（每24小时40mg）、或强的松龙（25mg静推，随后25mg两次，第一个24小时总量75mg；以后每24小时50mg）。对于儿童，氢化可的松应当每平米体表面积静推50mg，之后每24小时每平米体表面积50-mg（持续静脉泵入给药或每6小时一次分次肌注）。治疗肾上腺危象首选氢化可的松（皮质醇），是因为其糖皮质激素药代动力学更符合生理，血浆蛋白结合和组织分布的特点，以及糖皮质激素和盐皮质激素的作用更平衡。
强的松龙和地塞米松的推荐剂量是按氢化可的松的糖皮质激素等效剂量来的，和当前原发性肾上腺皮质功能不全治疗指南一致。如果氢化可的松剂量每24小时超过50mg则无需氟氢可的松。实际情况下，在原发性肾上腺皮质功能不全患者，一旦肾上腺危象解除并可以开始口服氢化可的松替代治疗，通常要恢复氟氢可的松治疗。
成人肾上腺危象持续期间，应当静脉补充生理盐水（第1个小时0ml），依据标准复苏指南给予晶体液（如，0.9%等渗氯化钠）并按患者的循环状态、公斤体重、相应的共患疾病来调整。低血糖可给予5%葡萄糖盐水（如，当血糖值小于3.9mmol/l[70mg/dl]）。在儿童，快速静点20ml/kg生理盐水，可重复直至第1个小时最多60ml/kg。如果有低血糖，按0.5-1g/kg的剂量给予葡萄糖。
少数情况，患者同时患有肾上腺皮质功能不全和尿崩症，多见于淋巴细胞性垂体炎。无论是否进行针对性治疗，尿崩症患者补液都要小心，因为水分过多会引起低钠而过少则会导致高钠。仔细平衡尿量和输注的生理盐水通常可以维持等钠血症。
所有肾上腺危象患者都需要同时查找和治疗诱发危象的病情。尽管针对肾上腺危象治疗休克仍然持续说明休克有其他原因。
成功处置肾上腺危象后，氢化可的松应当减量，通常为期3天，减到患者平时维持量。应当对可预防的诱发事件进行评估，把预防措施告知患者，包括自己注射静脉氢化可的松。
管理问题
医疗环境
肾上腺危象的预防有赖于专业医务人员（救护人员、护士和医生）知晓并采取措施，以及良好的患者教育，以便在需要的时候患者能开始增加糖皮质激素剂量。然而，个案报道和最近的医务人员救助及时性的系统性研究揭示存在一系列潜在的延误和困难影响着肾上腺危象的发病率和预后。有些环境因素，如救护车到达较慢，虽然难以避免，但却是最需要解决的。例如，确保救护车配有注射用氢化可的松，有的区域救援服务采用该方案，在肾上腺危象的管理上很有帮助。
由于错误的认为肾上腺皮质功能不全患者糖皮质激素的副作用大于氢化可的松的停药风险，医务人员不用氢化可的松，报道出来后引起了极大的