慢性肾衰的福音：治疗肾性贫血诺奖级新药即将面世，也许具有划时代意义
医院李青
肾性贫血是慢性肾脏病（CKD）患者最常见的并发症之一，不仅影响患者的生活质量，也进一步加重CKD的进展。
一般认为，促红细胞生成素（EPO）的绝对或相对缺乏是肾性贫血形成的主要原因。此外，铁代谢紊乱，铁调素水平增高，感染、炎症等也导致了肾性贫血的发生。
1、EPO缺乏：
EPO由肾脏皮质和外髓部小管周围的纤维母细胞产生，通过结合骨髓中的红细胞前体细胞表面受体来介导红细胞的成熟。CKD患者EPO生成细胞（EPC）受损而导致EPO缺乏。
2、铁的吸收和储存障碍：
铁在小肠内吸收，需要肠上皮细胞膜上的十二指肠细胞色素B（DcytB）、二价金属转运体1（DMT1）、膜铁转运蛋白（FPN）等参与。DcytB将食物中的Fe3+转化为Fe2+，DMT1负责将Fe2+转运至肠粘膜细胞内，FPN又将肠粘膜细胞内的铁向血浆转运，使铁在循环中结合转铁蛋白，最终进入骨髓用于血红蛋白的合成。其中，FPN可以被铁调素降解。
CKD炎症状态下铁调素水平升高，导致十二指肠铁吸收下降，而且吸收的铁离子被困于十二指肠细胞内，无法进入血浆，也无法被骨髓利用。
外源性促红细胞生成素（rEPO）和静脉或口服铁剂是目前广泛用于治疗肾性贫血的药物。但rEPO可使血压升高，加重CKD患者的高血压，还可诱发脑血管意外或癫痫发作，并导致患者死亡率增加。年2月，其风险被FDA警告，所以，寻找副作用少且给药方便的新药治疗肾性贫血具有十分重要的意义。
最初人们发现，运动员高山滑雪后红细胞数量明显增多，后来科研人员发现，缺氧状态下，缺氧细胞会产生一种物质，这种物质刺激肾脏分泌促红细胞生成素（erythropoietin，EPO）而促进红细胞的生成。这种缺氧诱导产生的物质称低氧诱导因子（HypoxiaInducibleFactors，HIF）。（图）
鉴于发现HIF和氧感应的重大科学突破，三位科学家获得年拉斯克基础医学研究奖。而拉斯克奖在医学界又被称作“诺贝尔奖风向标”，所以，该发现具有诺贝尔奖水平。（图）
HIF是一种低氧诱导产生的细胞转录因子，由50个左右核苷酸组成的异二聚体，包括α和β两个亚单位。
氧分压正常时，HIF-α的两个脯氨酸残基被脯氨酰羟化酶（HIF-PH）羟化，羟化的HIF-α与vonHippel-Lindau（VHL）蛋白结合，HIF-α被降解，HIF失去活性。（图）
低氧状态下，HIF-PH失活，HIF-α的降解被抑制，HIF-α与HIF-β在细胞核内结合成有活性的二聚体，HIF发挥作用，从而调节下游的靶基因。（图）
HIF主要通过三个方面促进红细胞的生成：
1、促进EPO及其受体的合成增加，EPO促进红细胞生成的作用明显增强；（图）
2、促进铁离子的吸收。HIF可增加DcytB和DMT1的基因转录，促进铁离子转运到细胞内，还可通过抑制铁调素的表达，促进细胞内的铁离子进入血浆；
3、增强转铁蛋白及其受体的功能，促进铁离子进入骨髓用于血红蛋白的合成。
而当氧分压正常时，如果通过药理学抑制了脯氨酰羟化酶，从而抑制HIF-α的降解，也可以促进铁离子的吸收和转运，促进EPO的分泌，从而促进红细胞的生成。脯氨酰羟化酶抑制剂（PHI，也称HIF稳定剂）由此应运而生，在不远的将来有望成为治疗肾性贫血的新方法。
目前处于临床开发阶段的新型PHI主要包括罗沙司他（FG-）、AKB-、GSK等。其中罗沙司他是由FibroGen公司研发的第二代产品，我国已经在国际上率先完成了Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。
罗沙司他可在氧分压正常的情况下抑制HIF-PH，促进HIF发挥作用，综合调控促红细胞的生成。
1、促进EPO的生成
罗沙司他促进生理范围内EPO产生，不会引起EPO过量而产生副作用。
2、调节铁代谢
HIF调节下列参与铁代谢的基因，包括：
DMT1(二价金属转运体)，促进饮食中铁从消化道吸收；
DcytB(十二指肠细胞色素B)，形成二价铁从而被胃肠道吸收；
转铁蛋白，将铁转运至全身；
转铁蛋白受体，将铁转运至细胞内。
3、抑制铁调素表达
铁调素可抑制十二指肠细胞、肝细胞、巨噬细胞内的铁离子释放到血液循环中，从而抑制了铁的利用。罗沙司他可抑制铁调素表达，下调铁调素水平，促进铁的吸收和再利用。
4、其他作用
罗沙司他还有潜在的其他治疗作用，动物实验表明还有降血压和降血脂的作用。
任何一种新药上市，其安全性也备受