生长激素缺乏症(CHD)是由于腺垂体合成和分泌生长激素(GH)部分或完全缺乏,或由于CH分子结构异常等所致的生长发育障碍性疾病。患者身高处于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下或低于平均数减两个标准差，符合矮身材(shortstature)标准。发生率约为20/10万~25/10万。
生长激素的合成、分泌和功能
人生长激素(GH)是由腺垂体嗜碱性粒细胞合成和分泌,由个氨基酸组成的单链多肽，分子量为22kD。人生长激素基因簇是由编码基因GH(GH-N)和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因组成的长约55kbp的DNA链。人GH编码基因GH1位于17q22-q24。在血液循环中，大约50%的GH与生长激素结合蛋白(GHBP)结合,以GH-GHBP复合物的形式存在。生长激素的释放受下丘脑分泌的两种神经激素,即促生长激素释放激素(GHRH)和生长激素释放抑制激素
(somatostatin,SRIHor(HIH)的调节。CHRH是含有44个氨基酸残基的多肽.促进垂体合成.分泌CH;SRIH是环状结构的14肽,对GH的合成和分泌有抑制作用。垂体在这两种多肽的作用下以脉冲方式释放GH,而中枢神经系统则通过多巴胺.5-羟色胺和去甲肾上腺素等神经递质调控下丘脑CHRH和SRIH的分泌。
GH的自然分泌呈脉冲式,约每2~3小时出现一个峰值,夜间入睡后分泌量增高,且与睡眠深度有关,在Ⅲ或IV期睡眠相时达高峰;白天空腹时和运动后偶见高峰。初生婴儿血清GH水平较高,分泌节律尚未成熟，因此睡-醒周期中GH水平少有波动。生后2~3周血清CH浓度开始下降,分泌节律在生后2个月开始出现。儿童期每日CH分泌量超过成人,在青春发育期更明显。
GH可以直接作用于细胞发挥生物效应,但其大部分功能必须通过胰岛素样生长因子(IGF)介导。IGF是一组具有促进生长作用的多肽.人体内有两种IGF.即IGF-1和IGF-2。IGF-1是分子量为7.5kD的单链多肽,其编码基因位于12q22-q24.1.长约85kb,有6个外显子和5个内含子，分泌细胞广泛存在于肝.肾肺、心、脑和肠等组织中、其合成主要受GH的调节,亦与年龄、性别、营养状态等因素有关。各组织合成的IGF-1大都以自分泌或邻分泌方式发挥其促生长作用。IGF-2的作用尚未完全阐明。循环中的IGF主要由肝脏分泌。血液循环中的ICF-1与IGFBP结合,仅1%左右是游离的。GH是调节血IGF-1和IGFBP-3浓度的最主要因素,IGF-1和IGFBP-3水平随GH分泌状态而改变,但其改变速度较慢。因此，血中ICF-1和ICFBP-3水平相对稳定.而且无明显脉冲式分泌和昼夜节律变化,能较好地反映内源性生长激素的分泌状态。血液循环中的GH及IGF-1可反馈调节垂体GH的分泌,或,间接作用于下丘脑抑制CHRH的分泌.并可刺激SRIH的分泌。
GH的基本功能是促进生长.同时也是体内多种物质代谢的重要调节因子。其主要生物效应为:
①促生长效应:促进人体各种组织细胞增大和增殖.使骨骼、肌肉和各系统器官生长发育，骨骼的增长使身体长高。
②促代谢效应:GH促生长作用的基础是促进合成代谢,可促进蛋白质的合成和氨基酸的转运和摄取:促进肝糖原分解.减少对葡萄糖的利用,降低细胞对胰岛素的敏感性，使血糖升高:促进脂肪组织分解和游离脂肪酸的氧化生酮过程;促进骨骺软骨细胞增殖并合成含有胶原和硫酸黏多糖的基质。
病因
下丘脑-垂体功能障碍或靶细胞对GH无应答反应等均会造成生长落后,根据病因可分为以下几类:
1.原发性
(1)下丘脑-垂体功能障碍:垂体发育异常.如不发育、发育不良或空蝶鞍均可引起生长激素合成和分泌障碍.其中有些伴有视中隔发育不全(septo-opticdysplasia)、唇裂、腭裂等畸形。由下丘脑功能缺陷所造成的生长激素缺乏症远较垂体功能不足导致者为多。其中因神经递质-神经激素功能途径的缺陷,导致CHRH分泌不足引起的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍(GHND),这类患儿的GH分泌功能在药物刺激试验中可能表现正常。
(2)遗传性生长激素缺乏(HGHD):GH基因缺陷引起单纯性生长激素缺乏症(IGHD),而垂体Pit-1转录因子缺陷导致多种垂体激素缺乏症(MPHD),临床表现为多种垂体激素缺乏。IGHD按遗传方式分为I(AR)、II(AD)、Ⅲ(X连锁)3型。此外,还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常、GH受体缺陷(Laron综合征)或IGF受体缺陷(非洲Pygmy人)所致.临床症状与生长激素缺乏症相似,但呈现GH抵抗或IGF-1抵抗,血清GH水平不降低或反而增高.是较罕见的
遗传性疾病。
2.继发性多为器质性.常继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤感染、细胞浸润放射性损伤和头颅创伤等。
3.暂时性体质性生长及青春期延迟社会心理性生长抑制原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下.在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。
临床表现
特发性生长激索缺乏症多见于男孩,男:女为3:1。患儿出生时身长和体重均正常,1岁以后出现生长速度减慢,身高落后比体重低下更为显著.身高低于同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第3百分位数以下(或低于平均数减两个标准差),身高年增长速率5cm.智能发育正常。患儿头颅呈圆形.面容幼稚.脸圆胖,皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐。患儿虽生长落后,但身体各部比例匀称。骨骼发育落后.骨龄落后于实际年龄2岁以上,但与其身高年龄相仿,骨骺融合较晚。多数青春期发育延迟。
部分生长激素缺乏症患儿同时伴有-.种或多种其他垂体激素缺乏.这类患儿除生长迟缓外,尚有其他伴随症状:
①伴有促肾上腺皮质激素(ACTH)缺乏者容易发生低血糖;
②伴促甲状腺激素(TSH)缺乏者可有食欲不振、活动较少等轻度甲状腺功能不足的症状。
③伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全出现小阴茎，至青春期仍无性器官和第二性征发育等。器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄,其中由围生期异常情况导致者.常伴有尿崩症。颅内肿瘤导致者则多有头痛呕吐.视野缺损等颅内压增高以及视神经受压迫的症状和体征。
实验室检查
1.生长激素刺激试验生长激素缺乏症的诊断依靠GH水平的测定。因生理状态下CH呈脉冲式分泌,这种分泌与下丘脑.垂体.神经递质以及大脑结构和功能的完整性有关,有明显的个体差异,并受睡眠、运动摄食和应激的影响,故单次测定血GH水平不能真正反映机体的GH分泌情况。因此,对疑诊患儿必须进行GH刺激试验.以判断其垂体分泌CH的功能。常用生长激素分泌功能试验见表17-1。
经典的GH刺激试验包括生理性刺激试验(睡眠试验运动试验)和药物刺激试验。生理性刺激试验要求一定的条件和设备:睡眠试验必须在脑电图的监测下,于睡眠的第Ⅲ期或第IV期采血测CH才能得到正确的结果;运动试验则必须达到规定的强度.才能产生促进GH分泌的作用。因此,生理性刺激试验在儿童中难以获得可靠的资料。药物刺激试验是借助胰岛素、精氨酸、可乐定、胰高血糖素、左旋多巴等药物促进GH分泌而进行的,作用机制随药物而不同,CH分泌
峰值的大小和呈现的时间也不同。为排除外源因素的影响.刺激试验前应禁食、卧床休息于试验前30分钟放好留置针头,在上午8~10时进行试验。
一般认为GH峰值10μg/L即为分泌功能不正常。GH峰值5μg/L,为CH完全缺乏;CH峰值5~10μg/L,为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性.必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时.才可确诊为生长激素缺乏症。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童,尤其空腹时有低血糖症状者应用胰岛素时应注意监护,因其可能引起低血糖惊厥等严重反应。此外,若需区别病变部位是在下丘脑还是垂体.须进行GHRH刺激试验。
2.血GH24小时分泌谱测定正常人生长激索峰值与基值差别很大,24小时的CH分泌量可以比较准确地反映体内GH的分泌情况。尤其是对CHND患儿,其GH分泌功能在药物刺激试验可为正常.但其24小时分泌量则不足.夜晚睡眠时的CH峰值亦低。但该方法繁琐,采血次数多,不易为患者接受。
3.胰岛素样生长因子(IGF-1)和IGFBP-3的测定ICF-1主要以蛋白I结合的形式(IGFBPs)存在于血液循环中,其中以IGFBP-3为主(95%以上).ICFBP-3有运送和调节IGF-1的功能,其合成也受GH-IGF轴的调控,因此IGF-1和IGFBP-3都是检测GH-IGF轴功能的指标。两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌,较少日夜波动,血液循环中的水平比较稳定。血清IGF-1出生时的水平非常低,后在儿童期缓慢升高.在青春发育期升高显著.以后随着年龄的增长而有所减少。青春期女孩出现高峰的时间约早于男孩2年。IGFBP-3的水平波动与其相似，但变化较小。目前认为IGF-1、IGFBP-3可作为5岁至青春发育期前儿童生长激素缺乏症的筛查检测.但该指标有一定的局限性。正常人IGF-1和IGFBP-3水平受各种各样的因素影响,如性别、年龄.营养状态、性发育程度和甲状腺功能等.故必须建立不同性别和年龄组儿童的正常参考值范围。
另外.IGF-1测定还可监测GH治疗后的反应.并具有一定的鉴别诊断意义。如矮小儿童GH激发试验中GH峰值正常.而IGF-1低下,但在注射外源性GH后,IGF-1升高,生长速率加快，提示患儿生长激素分子有变异;如IGF-1不升高,生长不加速,则提示可能系生长激素受体缺陷。
4.其他辅助检查
(1)X线检查:常用左手腕、掌,指骨正位片评定骨龄。生长激素缺乏症患儿骨龄常落后于实际年龄2岁或2岁以上。
(2)MRI检查:已确诊为生长激素缺乏症的患儿，需行头颅MRI检查,以了解下丘脑-垂体有无器质性病变,尤其对检测肿瘤有重要意义。
5.其他内分泌检查生长激素缺乏症诊断一旦确立,应检查下丘脑.垂体轴的其他内分泌功能。根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素(TRH)刺激试验和促性腺激素释放激素(GnRH)刺激试验以判断下丘脑-垂体-甲状腺轴和性腺轴的功能。
6.染色体核型分析对矮身材具有体态异常的患儿应进行核型分析，尤其是女性矮小伴青春期发育延迟者.应常规行染色体分析.排除常见的染色体疾病,如Turner综合征、Noonan综合征等。
诊断和鉴别诊断
1.诊断依据
①匀称性身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童生长曲线的第3百
分位数以下(或低于平均数减两个标准差);
②生长缓慢,年生长速率5cm;
③骨龄落后于实际年龄2岁以上;
④两种药物激发试验结果均示GH峰值低下(10μg/L);
⑤智能正常;
⑥排除其他影响生长的疾病。
2.鉴别诊断引起生长落后的原因很多.需与生长激素缺乏症鉴别的主要有:
(1)家族性矮身材:父母身高均矮,小儿身高常在第3百分位数左右.但其年生长速率5cm,骨龄和年龄相称.智能和性发育正常。
(2)体质性生长及青春期延迟:多见于男孩。青春期开始发育的时间比正常儿童迟3~5年，青春期前生长缓慢.骨龄也相应落后,但身高与骨龄-致，青春期发育后其最终身高正常。父母一方往往有青春期发育延迟病史。
(3)特发性矮身材(idiopathicshortstature,Iss);病因不明,出生时身长和体重正常;生长速率稍慢或正常,一般年生长速率5cm;两项GH激发试验的GH峰值≥10ug/L,IGF-1浓度正常;骨龄正常或延迟。无明显的慢性器质性疾病(肝肾、心肺、内分泌代谢病和骨骼发育障碍),无心理和严重的情感障碍,无染色体异常。
(4)先天性卵巢发育不全综合征(Turner综合征):女孩身材矮小时应考虑此病。本病的临床特点为:身材矮小;性腺发育不良;具有特殊的躯体特征,如颈短、颈蹼肘外翻.后发际低、乳距宽.色素痣多等。典型的Tumer综合征与生长激素缺乏症不难区别,但嵌合型或等臂染色体所致者因症状不典型,需进行染色体核型分析以鉴别。
(5)先天性甲状腺功能减退症:该症除有生长发育落后、骨龄明显落后外.还有特殊面容、基础代谢率低智能低下.故不难与生长激素缺乏症区别。但有些晚发性病例症状不明显,需借助血T4降低,TSH升高等指标鉴别。
(6)骨骼发育障碍:各种骨.软骨发育不全等.均有特殊的面容和体态.可选择进行骨骼X线片检查以鉴别。
(7)其他内分泌代谢病引起的生长落后:先天性肾上腺皮质增生症，性早熟.皮质醇增多症、黏多糖病糖原贮积症等各有其特殊的临床表现，易于鉴别。
治疗
1.生长激素基因重组人生长激素(rhGH)替代治疗已被广泛应用.目前大都采用0.1U/kg,每晚临睡前皮下注射1次(或每周总剂量分6~7次注射)的方案。促生长治疗应持续至骨骺闭合为止。治疗时年龄越小，效果越好,以第1年效果最好，身高增长可达到每年10~12cm以上，以后生长速率可有下降。rhGH治疗过程中可能出现甲状腺功能减退.故须进行监测.必要时加用左甲状腺素维持甲状腺功能正常。血清IGF-1和IGFBP-3水平检测可作为rhGH疗效和安全性评估的指标。
应用rhGH治疗的副作用较少,主要有:
①注射局部红肿,与rhGH制剂纯度不够以及个体反应有关,停药后可消失;
②少数患者注射后数月会产生抗体.但对促生长疗效无显著影响;
③暂时性视乳头水肿颅内高压等.比较少见;
④股骨头骺部滑出和坏死.但发生率甚低.
目前临床资料未显示rhGH治疗可增加肿瘤发生复发的危险性或导致糖尿病的发生.,但对恶性肿瘤及严重糖尿病患者建议不用rhGH治疗。rhCH治疗前应常规行头颅MRI检查,以排除颅内肿瘤。在rhGH治疗前及治疗过程中均需定期进行空腹血糖胰岛索水平的检查,必要时行OGTT试验,排除糖尿病及糖代谢异常。
2.同时伴有性腺轴功能障碍的生长激素缺乏症患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗。男性可注射长效庚酸睾酮25mg.每月1次,每3个月增加25mg.直至每月mg;女性可用炔雌醇1~2μg/d,或妊马雌酮(premarin),自每日0.3mg起酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。
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