*炎刘薇翻译赵双平校对
摘要
交互作用(对话)被广义地定义为重要器官(如心脏、肾脏和大脑)之间的内源性稳态信号传导。肾脑交互作用仍然是一个令人兴奋的领域，尽管它在治疗目前治疗不足的疾病(如顽固性高血压)方面具有临床意义但很少有报道。因此，本综述旨在建立肾脏-脑对话的器官特异性定义，并对关于这个主题的现有和即将出版的文献进行综述。
1、介绍
正常肾功能调节全身体内平衡，包括神经元稳态。肾功能不全会以多种模式导致中枢和周围神经系统紊乱，如认知能力下降(提示全脑性脑功能障碍)，脑血管事件(提示可能由血管炎引起的局灶性脑功能障碍)和周围神经病变考虑为中枢神经胶质细胞对施万细胞的混合影响)此外，血液透析(HD)作为(慢性肾脏病(CKD)的治疗，也会影响脑功能如透析失衡（可能为小脑功能障碍或后幕下血管炎）和透析性痴呆(提示全大脑皮层功能障碍)。
交互作用的载体包括激素(内分泌介导的交互作用)，压力感受器和渗透压感受器(传感器介导的交互作用)，以及直接的器官间神经支配(神经元介导的交互作用，可能在肾移植后发生自体沃勒变性而中断)。
随着肾功能不全患者人群的不断增加，这个话题将会越来越重要，正如人们一直在努力减少认知功能下降(通常与生命后期的医疗保健费用的增加有关)。本报告旨在讨论我们目前对可能的信号机制(“交叉对话”)的理解，也许是这些病理生理学观察的基础。
2、肾和脑之间交互作用的生理学基础
肾脏和大脑之间的稳态协作目前被认为是通过以下途径：
正常的血液张力调节
抗利尿激素是一种内分泌脑-肾相互作用机制。肾脏调节钠-水平衡。下丘脑产生抗利尿作用激素(ADH)并通过垂体后叶释放。心血管压力感受器和下丘脑渗透压感受器调节这条通路。内环境稳态是由如下三个方面机制共同维持的：ADH引起的肾水潴留、醛固酮引起的肾钠潴留以及与之相伴的体内储备钠的动员(特别是与间质和肌肉中的蛋白多糖结合的离子)。ADH通过它的受体(AVP受体)起作用，主要是在肾集合管中的V2受体；ADH与这些受体结合，导致顶端膜的水通道2通道的数量增加和合成，导致肾脏重新吸收水分。在大脑中，主要是水通道蛋白4控制水在血浆、脑脊液、间质基质和神经元/神经胶质细胞中的运动，尤其是星形胶质细胞。作为对大脑细胞外张力变化的反应，细胞分别发生细胞适应来维持细胞大小，通过改变水通道蛋白4的数量的变化来维持膜结构。这些机制的失衡导致了一些综合征，如尿崩症和ADH分泌不当综合征(SIADH)。
正常的血压调节
交感神经系统通过在肾单位水平调节钠/水平衡来介导肾小管水和钠的重吸收。交感神经还通过肾血管收缩来改变肾血流和肾小球滤过率，并且调节肾素血管紧张素醛固酮系统(RAS)。通过肾脏感觉神经进入中枢神经系统(CNS)来调节中枢交感神经和交感神经旁传出进而完成循环。在正常状态下，肾脏传入感觉活动导致交感神经传出的反射减少，这被称为抑制性肾-肾反射。高血压患者肾-肾反射受损，肾传入活性的增加增强了交感神经对肾脏的兴奋，加重了高血压。
3、脑肾交互作用失调的病理机制
疾病状态被认为是通过以下机制干扰脑肾交互作用：
（1）电解质介导的脑水肿
肾功能不全导致电解质失衡。相应地，电解质失衡通过血脑屏障导致脑水肿。这种失衡分布在整个大脑，导致一般的脑功能障碍(嗜睡，癫痫，昏迷)。此外，血管失调可导致颅内出血，可能危及生命。此外，电解液失衡的快速纠正可能导致桥脑中央髓鞘溶解等情况。
（2）自主神经调节失衡
慢性肾衰(CKD)患者自身调节储备受损，进一步加重了自主神经功能障碍(具体来说，是压力反射不敏感)。因此，CKDV期的患者在血液透析(HD)期间，对HD引起的血流动力学变化的缓冲能力较低，收缩压和舒张压均有较大降低。这种人群的内皮功能障碍进一步阻碍了自主神经调节。
（3）神经*素积累
CKD导致各种尿*症*素物质的积累，包括胍化合物，可能在脑病发展过程中发挥作用。值得注意的是急性肾损(AKI)患者比慢性肾脏病患者更易患脑病，可能是因为适应尿*症的时间不够。
（4）炎症途径激活
中枢神经系统曾被认为是免疫隔离的，现在已知它能在神经胶质和神经元水平产生并对细胞因子作出反应。具体来说，AKI导致海马炎症，并与海马神经元死亡相关。此外，AKI导致广泛性星形胶质细胞活化，以及脑促炎症介质增加。
（5）血脑屏障和脑-脑脊液屏障通透性增强
AKI增加血脑屏障(BBB)通透性，进一步促进上述神经炎性环境的通路。众所周知完整的BBB和BCSFB(脑-脑脊液屏障)在调节氨基酸、蛋白质和基本营养物质进出大脑中起着重要作用。
（6）细胞间交叉的功能障碍
小胶质细胞、星形胶质细胞、神经细胞和内皮细胞上的toll样受体(TLRs)对于神经元损伤、细胞凋亡和细胞因子的表达,如肿瘤坏死因子(TNF)、白细胞介素-(6il–6),一氧化氮合酶(iNOS)和γ干扰素(IFN)，起到重要作用。这些细胞因子不仅增强了持续的炎症反应，还介导了水通道蛋白(尤其是4型水通道蛋白)的表达，导致水内流和脑水肿。这导致脑损伤的正反馈回路：TLR功能障碍、渗透性破坏，然后进一步加重脑损伤。
（7）活性氧和活性氮的种类
AKI产生活性氧和活性氮。这种氧化应激增加了脑组织对缺血损伤的易感性，例如会增加血脑屏障的通透性，从而导致脑水肿、出血、炎症和缺血再灌注损伤。
（8）尿*症脑病
慢性肾功能不全导致代谢物积累，激素紊乱，代谢改变，兴奋性和抑制性神经递质失衡。慢性尿*症进一步破坏氨基酸代谢，例如，脑脊液(CSF)中大的中性和支链氨基酸浓度降低，而脑脊液中游离色氨酸和5-羟色胺水平升高。
（9）甲状旁腺功能亢进
继发性甲状旁腺功能亢进增加脑-γ-氨基丁酸(GABA)水平。此外，动物研究表明甲状旁腺切除术恢复了介导去甲肾上腺素和乙酰胆碱释放、再摄取和降解的通路的功能。高纤维细胞生长因子23(FGF-23)水平，低维生素D水平，以及非对称二甲基精氨酸(ADMA)的增加被认为是认知功能障碍的诱因。ADMA也与CKD患者的抑郁和行为变化有关。
（10）药物不良反应及多药联用
青霉素、头孢菌素和抗病*药物(阿昔洛韦)等依赖肾脏清除药物可通过单独或多药联合作用积累引起脑病。
（11）代谢性酸中*
肾功能不全促进酸环境，其中质子可以激活酸敏感离子通道，导致钠和钙的细胞内流。这将导致细胞膜去极化、细胞损伤和潜在的细胞死亡。
（12）透析引起的体液转移
快速血液透析降低了血浆渗透压，因为通过细胞膜的尿素转运与水转运相比是有限的，尿素浓度梯度出现在血浆和脑脊液和大脑间质之间。这会导致水进入大脑，导致大脑肿胀。因此，在血液透析治疗期间，需要注意调整透析处方以尽量减少血浆张力的变化。
（13）维生素缺乏
CKD可使细胞内叶酸和硫胺素水平下降，并可能引起一氧化氮代谢异常，从而增加脑梗死的易感性，并与脑白质病变有关。
（14）脑到肾的自主神经异常
上述机制会使传出到肾脏的交感神经和副交感神经神经异常，从而导致肾脏血流和肾小球滤过紊乱。
（15）系统性炎症反应
众所周知，严重的脑损伤会引发多器官的免疫反应。因此，由于免疫排斥反应，供体脑死亡对同种异体移植物成功率有负面影响。（图1展示了这些机制）
4、连接疾病和健康：交互作用在临床中应用
4.1肾功能不全患者的神经认知能力下降
逐渐的认知能力下降，通常是出现肾脑交互作用障碍的第一个临床症状。具体来说，与其他已知的血管危险因素无关，随着估算的肾小球滤过率(eGFR)下降，认知功能按比例下降。与eGFR60ml/min/1.73m2相比，eGFR30ml/min/1.73m2的患者在记忆、思维处理速度和执行功能测试中的认知功能明显下降。CKD认知能力的下降与死亡率增加有关。认知功能障碍最常见的涉及到记忆和执行功能，CKD与复杂认知、注意、记忆和情绪识别测试的准确率较低有关，这与eGFR有关。
随着认知功能障碍的问题变得越来越相关，标准化的评估技术将越来越有价值。基于短时间筛选测试(如小型心理状态检查)所确定的认知受损可能证据不充分。功能神经影像学在这里可能有作用。此外，与透析相关的这些评估的时间几乎可以确定会混淆结果。Murray等人特别指出，在透析过程中，整体认知功能发生了显著的变化;也就是说，表现力在透析实施期间最差，在实施前不久或之后的一天最好。在CKD中，亚临床认知功能障碍也很常见。总之，时间偏差会影响认知的测量结果。
有趣的是，认知受损和痴呆也在腹膜透析(PD)患者中出现，虽然比血液透析(HD)患者要少。认知功能障碍的常见机制包括血管性疾病增加、隐性和显性脑梗死、高同型半胱氨酸血症、氧化应激、eGFR低、蛋白尿、尿*症、透析不足、贫血、营养不良和炎症。与PD相关的认知障碍的机制与HD相同，但在PD患者中，血流动力学不稳定和脑血流量的快速变化未见异常。有趣的是，由于PD是一种自我治疗方式，需要更高的患者依从性，因此可能存在选择偏差(更多的患者被引导PD治疗)。
认知功能和HD频率的干预性研究很少。TheFrequentHemodialysisNetwork(血液透析频次网络研究)比较了进行每周6次夜间血液透析患者的认知功能和每周3次夜间血液透析患者的认知功能，发现肾脏清除与改善认知功能(包括注意力、精神运动速度、记忆或语言流畅性)之间没有联系。然而，在同一研究中的初步分析表明，那些经历更频繁的HD人的记忆力和语言流畅度有所提高。一项针对12名患者的纵向研究也显示，这些患者从标准的每周3次透析转变为每天的夜间透析，以10个神经心理学测试为基础，在治疗6个月后认知有所改善。
4.2、肾脏-大脑的交互作用作为一种不寻常的神经学实体的调制器
在相似的患者人群中也发现了其他不太常见的脑损伤。例如，慢性脑瘀点出血分别与CKD和微量白蛋白尿有关。白质病变(脑白质疏松症)被认为代表轴突变性，在控制高血压和糖尿病时与eGFR和蛋白尿的减少独立相关。尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和eGFR也与脑白质结构的改变有关，这意味着脑白质的改变可能是由于缺血损伤导致轴突和髓磷脂丢失所致。Kim等人将57例PD患者与非CKD对照组进行比较，发现PD组脑白质疏松症发生率较高。这是唯一一个专门研究脑白质疏松症的研究。血管钙化在CKD和HD患者中很常见。有研究表明，在卒中或非血管神经紊乱住院患者中，eGFR与颅内动脉钙化有很强的相关性。亚临床脑损伤是肾病进展的独立预后因素。
脑萎缩在HD和PD患者中都很普遍。Tsuruya等人研究了PD患者2年的脑容量和体积变化，发现PD患者的总灰质体积(GMV)、总白质体积(WMV)和脑脊液空间体积与年龄成反比关系，PD患者的脑容量低于非透析依赖性慢性肾病(NDD-CKD)患者。然而，标准化WMV与年龄无关，两组间具有可比性。与NDD-KD患者相比，PD患者的标准化GMV年变化明显高于NDDKD患者。这些差异在对潜在混杂因素进行调整后仍具有重要意义。作者得出结论，与NDD-CKD患者相比，PD患者标准化GMV的下降速度更快。
5、脑肾交互作用未来的研究和治疗指导
最初的研究议程需要在实验室和临床水平上进行，未来的转化工作和这些发现引起的公共卫生工作也需要进行。
（1）基础研究应集中在肾脑交互作用的生物学和生理学基础上，包括肾脑交互作用通路的非侵入性检测和定量(血液检测、功能神经元核磁共振成像)
（2）临床研究应