健康的肾脏通过根据生理需要调节尿量和成分，来维持液体和电解质的平衡。在肾脏最后一个管状部分:集合管中测定最终尿液成分。集合管中的水渗透性由精氨酸加压素(AVP)调节。神经垂体分泌AVP由一个复杂的信号网络调控，该网络涉及渗透压传感器、压力传感器和容量传感器。AVP通过激活集合管中的加压素V2受体(AVPR2)促进水通道蛋白(AQP)介导的水重吸收，从而实现尿液浓缩。在肾源性尿崩症(NDI)中，肾脏对AVP病无反应会导致功能性AQP缺乏症。因此，受影响的患者会持续利尿，导致大量稀尿。原发性NDI病由编码关键蛋白AVPR2和AQP2的基因突变所致，而继发性则与生化异常、梗阻性尿路疾病或使用某些药物(尤其是锂)有关。通过识别潜在原因可了解疾病治疗。本文回顾NDI的临床方面和诊断、各种病因、当前的治疗选择和潜在的未来发展。
罕见病｜NRN
肾性尿崩症
病理生理学、诊断和治疗
陈康：编译
摘要
要点
肾性尿崩症(NDI)是由于肾脏无法通过重新吸收集合管中的水来浓缩尿液而引起的
NDI可以是遗传性的(X连锁或常染色体)或获得性的，最常见的原因是锂治疗
NDI主要形式的治疗侧重于饮食调整以降低渗透负荷，以及前列腺素合成抑制剂和噻嗪类利尿剂的药物治疗
通过适当治疗，可以避免NDI综合症的并发症——如反复高钠血症性脱水导致的发育不良和智力低下
先天性NDI的新治疗方法已在动物模型中进行试验，但在患者中的疗效尚未得到证实
介绍
肾性尿崩症(NDI)是由于肾脏无法集中尿液造成的。这种疾病患者通常每天产生约12L尿液。假设膀胱容积为ml，则在白天和夜晚，该容积的尿液将需要每小时排泄约一次。此外，尿液流失需要通过持续的液体摄入来补充。该疾病对生活质量有很大影响，因为睡眠经常中断，患者必须安排好日常活动，包括经常排尿和获取饮用水。
存在NDI的原发和继发形式。儿科医生通常会看到原发性遗传性疾病患者，大多为男孩，在出生后第一年就出现发育不良和呕吐。相比之下，在成年人中，获得性NDI比原发性NDI更常见。药物治疗可以改善NDI，随着对潜在病理生理学认识的提高，新的潜在治疗方案应运而生。本文从肾脏水处理生理学的角度考虑了NDI临床、诊断和治疗方面，以便从分子水平了解该病。本文还讨论关于水渗透性调节的最新见解及其在诊断和新治疗方案方面的后果。
病理生理和机制
尿液浓缩生理学
健康的成人肾脏每天产生约L的原始肾小球滤出物（N.Engl.J.Med.,–()）。该滤出物的绝大部分在近端小管中被重吸收，由于aquaporin?1(AQP1)水通道的组成性表达，近端小管可自由渗透水（KidneyInt.49,–()）。当溶质在近端小管中被重吸收时，水沿着渗透梯度被动地跟随。因此，当剩余尿液进入逆流浓缩的关键环节汉勒环（髓袢，loopofHenle）时，其仍然等渗(图1)。尿浓度始于髓袢薄壁段降支(thindescendinglimb，TDL(髓袢薄壁段降支))。浓度机制包括AQP1介导的水向髓质间质排出（Am.J.Physiol.,F–F()）。但是，来自几种啮齿动物模型的数据表明，AQP1的表达主要限于TDL(髓袢薄壁段降支)的前60%，而不是产生渗透梯度最陡的较深乳头状部分（Clin.J.Am.Soc.Nephrol.9,–()）。TDL(髓袢薄壁段降支)最内侧部分的肾小管液浓度可能通过被动钠内流出现（Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.17,–()），但未观察到显著的钠渗透性（Compr.Physiol.2,–()）。因此，髓质最内侧部分尿浓度的确切机制仍有待阐明。
图1.肾脏浓缩稀释机制
髓袢（loopofHenle）形成了一个逆流倍增系统，浓缩尿液。尿液进入髓袢时为等渗状态，进入集合管时为低渗状态。汉勒环路中产生的浓度梯度是由SLC12A1（转运体溶质载体家族12成员1）在升支粗段（thethickascendinglimb）主动重吸收NaCl驱动的。薄壁段降支（thethindescendinglimb）的浓度机制尚未完全解决，但可能涉及被动水外排和/或NaCl内流。尿液的最终浓度出现在集合管中，并取决于水通道蛋白2水通道的可用性。显示肾小管液(粉红色方框)和间质液(绿色方框)的近似渗透压。尿液随后进入髓袢升支粗段(TAL，也称为稀释节段)，其不透水，但通过共转运体溶质载体家族12成员1(SLC12A1，也称为NKCC2)主动去除氯化钠，从而稀释尿液（J.Clin.Invest.98,–()）。间质中溶质的积聚产生驱动力，以将水从TDL(髓袢薄壁段降支)(髓袢薄壁段降支，在长环肾单位中)中去除并使氯化钠进入(在短环肾单位中)，从而完成逆流倍增。
通过SLC12A3(也称为NCC)进一步清除远曲小管中的氯化钠。进入精氨酸加压素(AVP)敏感的连接小管和集合管时，尿液渗透压浓度通常约为50–mOsm/kg。尿液的最终渗透压浓度仅取决于水通道的可用性。如果存在这些通道，水会按照间质浓度梯度流出小管，从而使尿液浓缩。如果不存在水通道，则会排出稀释的尿液。
加压素调节的水渗透性
下丘脑神经元对体细胞体积变化的反应所分泌的加压素,是集合管透水性的关键调节因子(图2)。介导这种调节的水渗透性的关键细胞类型是主细胞，其在基底外侧组成性表达AQP3和AQP4。主细胞顶膜的水渗透性由AQP2水通道的可用性决定。没有AVP信号时，这些通道位于细胞内囊泡中，不存在顶部水通透性（J.Am.Soc.Nephrol.8,–()）。AVP与血管加压素V2受体(AVPR2)的结合启动信号级联反应，最终导致AQP2通道插入顶膜(图3)。AVPR2是一种G蛋白耦联受体，与AVP结合导致刺激性G蛋白的释放，进而激活邻近的腺苷酸环化酶（Physiol.Rev.82,–()）。由此产生的cAMP水平升高激活蛋白激酶A(PKA)。
图2加压素分泌的调节
a.血液中各种离子的浓度由位于脑区域的感觉神经元持续监测，如穹窿下器官（subfornicalorgan）、视前正中核（medianpreopticnucleus）和终板血管器(organumvasculosumlaminaterminus)。这些感觉神经元跟踪渗透条件，并向下丘脑视上核和室旁核中的大细胞神经分泌细胞发出任何扰动的信号。然后，大细胞神经分泌细胞继续产生并通过垂体后叶向循环中释放加压素。自主神经系统也调节肾功能（Nature,–()）。b.加压素神经元的细胞自主渗透反应(osmoreception)。渗透压变化会引起与体细胞体积成反比的变化。收缩会激活TRPV1通道，随后的去极化增加神经垂体轴突终末的动作电位放电率和加压素释放。血液中血管加压素水平升高可增强肾脏对水的重吸收(抗利尿)，从而使细胞外液渗透压恢复至设定值。低渗刺激抑制TRPV1，由此产生的超极化和放电抑制会减少加压素的释放并促进利尿。简称:TRPV1，瞬时受体香草素-1型（transientreceptorvanilloid-type1）。J.Neuroendocrinol.27,–()图3.主细胞中的水分运输
AVP与主细胞基底外侧表达的AVPR2受体结合，刺激GαS释放，进而激活腺苷酸环化酶，导致cAMP生成增加。PKA被cAMP激活，并磷酸化AQp2C末端中的几个残基。这种磷酸化能够将AQP2转运到顶膜并形成AQP2水道。AQP2通过内吞作用不断从膜中回收，因此持续的水渗透性取决于AQP2向膜的递送，或者通过再循环或者产生新的通道。水通过这些通道沿浓度梯度从肾小管腔扩散到主细胞中，并通过组成型表达的AQP3和AQP4水通道排出到间质中。除了PKA介导的AQP2磷酸化外，cAMP还能增强AQP2的转录。cAMP诱导的一些变化可能由EPAC介导。G?protein偶联受体EP2、EP4和分泌素受体也在主细胞中表达。在缺乏功能性AVPR2的情况下，靶向这些受体可能用于刺激AQP2膜插入。简称:AQP，水通道蛋白；AVP，精氨酸加压素；AVPR2，血管加压素V2受体；CREB，cAMP应答元件结合蛋白；EP2，前列腺素E2受体EP2亚型；EP4，前列腺素E2受体EP4亚型；EPAC，由cAMP直接激活的交换蛋白；G，G蛋白；PKA，蛋白激酶a。AQP2的胞质羧基末端尾部具有五个典型的PKA磷酸化位点（Biochim.Biophys.Acta,–()）:
Thr、
Ser、
Ser、
Ser
Thr(小鼠中的Ser)。
在给予加压素类似物1?desamino?8-D-arginine加压素(DDAVP)时，在Ser、Ser和ser的AQP2磷酸化大量增加，而在Ser的磷酸化减少；这些残基的特异性磷酸化可能具有不同的生理作用（Biochim.Biophys.Acta,–()）。在用AQP2瞬时转染的哺乳动物细胞系(LLC-PK1)中，Ser处的磷酸化对于将水通道转运到质膜是必需的（J.Biol.Chem.,–()），而在爪蟾卵母细胞中，Ser处的AQP2四聚体的至少三个亚基的磷酸化是从储存囊泡重新分布到顶质膜所必需的（N.Engl.J.Med.,–()）。
通过鉴定在NDI患者中削弱该位点磷酸化的突变，确认了Ser在AQP2功能中的关键作用。体外研究证明了此类突变无法到达顶膜（J.Clin.Invest.,57–66()）。
AVP还诱导Ser处的AQP2磷酸化，但这一作用被延迟，需要在Ser处进行事先磷酸化（J.Biol.Chem.,–()）。Ser处的磷酸化可能会增加AQP2在顶质膜的滞留以及AQP2与参与内吞机制的蛋白质的相互作用（Proc.NatlAcad.SciUSA,–()）。相比之下，在Ser处磷酸化的AQP2主要发现于细胞内小泡中；该位点的磷酸化被认为稳定了Lys的泛素化（Proc.NatlAcad.Sci.USA,–18()）。因此，在没有AVP刺激的情况下，泛素化可能介导AQP2从质膜内吞。这种机制导致AQP2在主细胞顶膜的有限期限；该水通道的内吞作用使细胞恢复到其不透水状态(图3)。Thr处的AQP2磷酸化的作用尚不清楚。
cAMP的作用可能不仅通过经典的PKA/cAMP依赖性蛋白激酶途径介导，还通过鸟嘌呤核苷酸交换因子如由cAMP直接激活的交换蛋白(Epac)介导（Nat.Rev.Mol.CellBiol.8,63–73()）。与PKA一样，Epac包含一个进化上保守的cAMP结合结构域，可感知细胞内cAMP水平并作为分子开关控制多种生物学功能（J.Physiol.,5–15()）。Epac可能参与AQP2丰度的长期调节，而PKA具有独立的短期效应。
除在AQP2定位中的急性作用外，AVP介导的cAMP增加通过PKA介导的cAMP应答元件结合蛋白的磷酸化促进AQP2表达，这随后刺激AQP2启动子的转录（Am.J.Physiol.,C–C()；J.Am.Soc.Nephrol.8,–()；Am.J.Physiol.,F–F()）。AQP2定位的改变在数分钟内发生，而转录的增加需要数小时才能生效（J.Biol.Chem.,9–86()；Am.J.Physiol.,F–F()）。
先天性NDI
年，编码AVP2受体的AVPR2基因被克隆，并在X连锁NDI患者中鉴定出该基因突变(图4)（Nature,–()；Nature,–()；Nature,–()；Nat.Genet.2,99–()）。
AQP2基因于年被克隆（Nature,–()；J.Clin.Invest.93,–1().）；
年AQP2突变被发现是常染色体隐性NDI的基础（Science,92–95()）。
这两个关键基因AVPR2和AQP2的发现使受影响患者的基因检测成为可能。在几乎所有具有明确先天性NDI临床表型的患者中均发现其中某一基因的突变（Clin.Exp.Nephrol.17,–()；J.Am.Soc.Nephrol.11,–()）。
图4
了解肾性尿崩症关键进展的时间线
简称:AQP2，水通道蛋白2；AVP，精氨酸加压素；AVPR2，血管加压素V2受体。AVPR2突变
大约90%的遗传性NDI患者具有AVPR2的突变（Ann.Intern.Med.,–()；Pediatr.Nephrol.27,–()），由于该基因位于X?染色体，AVPR2突变具有X?连锁遗传模式；因此，大多数NDI患者为男性。偶尔描述了因AVPR2突变导致NDI的女性患者（Clin.Exp.Nephrol.17,–()；J.Am.Soc.Nephrol.11,–()；Adv.ChronicKidneyDis.13,96–()；J.Endocrinol.Invest.27,–().）。在一项研究中，64名AVPR2突变女性携带者中有16名(25%)出现多尿症状，这些患者中有4名(6%)被诊断为完全NDI，而非下文所述的较温和的部分NDI表型（Clin.Exp.Nephrol.17,–()）。偏移X失活被认为会在一些AVPR2突变女性携带者中引起症状，但这些症状不一定与在白细胞中观察到的X-失活模式相关（Endocr.J.55,–()）。据推测，组织之间的X-失活模式可能不同，因此白细胞中模式也可不同。根据经验（GreatOrmondStreetHospital,London,UK），20个AVPR2突变家庭中的两名女性亲属被诊断为完全NDI(D.BockenhauerD.Bichet；未发表)。其中一名妇女是其家庭的索引病例，但并未对所有女性携带者进行系统调查。在一个家庭的另外两名女性携带者中观察到部分NDI。
由于奠基者效应（foundereffect），已反复发现少数AVPR2突变。例如，Hopewell突变(Trp71x)——来源于年乘坐Hopewell船抵达加拿大哈利法克斯的一名阿尔斯特苏格兰移民——已在40例北美患者中被发现（J.Clin.Invest.92,–1()；J.Am.Soc.Nephrol.16,6–6()）。另一个再现性突变是Cannon突变(LeuX)，该突变以犹他州≥38名受影响患者的一个大家系命名（J.Am.Soc.Nephrol.16,6–6()）。然而，大多数患者有个体突变；迄今为止，已在个家族中描述了种不同的AVPR2突变（J.CellPhysiol.,–()）。有趣的是，这些突变大多数是错义的，在体外评估时，似乎可编码功能性但错误折叠的受体，这些受体在内质网(ER)中被保留和降解。
AQP2突变
大约10%的先天性NDI病例是由于位于12号染色体上的AQP2基因的功能丧失突变引起的。这些突变通常以常染色体隐性方式遗传，但也已描述少数突变会引起常染色体显性疾病。AQP2是一个同型四聚体；四个子单元组装形成水通道。显性突变通常影响C?末端的氨基酸，导致异常转运；突变的AQP2亚单位能够与野生型蛋白质寡聚形成四聚体，但对这些组装的四聚体的转运产生显性负效应（Proc.NatlAcad.SciUSA,–()）。有趣的是，特异性突变将AQP2转运导向不同的细胞区室，如高尔基复合体（J.Clin.Invest.,57–66()）、晚期内体（lateendosomes）和溶酶体（Hum.Mol.Genet.11,–()）或基底外侧膜（J.CellBiol.,–()；Clin.KidneyJ.5,–()）。这些发现，为AQP2的细胞内转运基序提供了见解。
流行病学
基于人口的先天性NDI发病率的数据很少，但可以进行估计。比如在加拿大的魁北克省，年推测已完全确定-年期间出生于此地的所有AVPR2突变患者（J.Am.Soc.Nephrol.11,–()）。事实上，在随后的18年中，该省在此期间没有出生的AVPR2突变患者。基于这些数据，估计魁北克普通人口中X连锁NDI的发病率为4/，，或大约8.8/百万(SD4.4/百万)男性活产。这一估计可能可以代表世界总人口情况。然而，由于偶然的群体遗传事件，如奠基人效应（Foundereffect），NDI的发病率在某些地区较高。例如，在加拿大沿海的NovaScotia和NewBrunswick，估计Hopewell突变的发生率为58/百万个活产（J.Am.Soc.Nephrol.11,–()）。由于Cannon突变的流行，在犹他州也发现了较高的NDI发病率。
根据转诊而进行基因检测的家系数据，估计继发于AQP2突变的NDI的发病率比继发于AVPR2突变的NDI的发病率低5-10倍。然而，这种类型的先天性NDI的发病率可能会在具有高度血亲关系的人群中增加；如在巴基斯坦裔加拿大患者中发现Val71MetAQP2等位基因的过度表达。
NDI的继发遗传形式
除了先天性NDI的原发形式外，还报告了一些继发性遗传NDI的病例（NephronPhysiol.,23–29()；Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F2()）。这些患者存在影响肾小管功能的孟德尔遗传病，NDI为继发性并发症。在部分此类患者中，NDI主导临床表现，导致初始误诊，后期才确定疾病的真正潜在原因（NephronPhysiol.,23–29()；Pediatr.Nephrol.14,–()）。大多数与继发性NDI相关的疾病，如巴特综合征和表观盐皮质激素过多，与低钾血症和高尿钙相关。这些关联可能为此类NDI病因提供线索，因为低钾血症和高尿钙均与AQP2表达减少有关（J.Exp.Biol.,–()；J.Clin.Invest.97,–()）。已建议高尿钙可引起钙敏感受体介导的尿浓度缺陷，该受体在集合管细胞腔侧表达，被认为可通过改变cAMP水平影响AQP2转运（J.Clin.Invest.99,–()；J.Am.Soc.Nephrol.9,–()）。
获得性NDI
多数成年起病NDI为此类疾病，其中锂治疗是主要原因。在接受锂治疗的患者中发生NDI的报告差异很大，但据报告这种不良作用的发生率高达85%（J.Geriatr.PsychiatryNeurol.25,51–61()；ActaPsychiatr.Scand.73,–()）。由于65岁的一般人群中有0.25-0.77%的人接受锂治疗，锂诱发NDI相当常见（J.Am.Geriatr.Soc.52,–()；Int.J.Geriatr.Psychiatry13,–()）。锂治疗适应症通常包括双相情感障碍、分裂情感障碍、抑郁症，酗酒和丛集性头痛。停止锂治疗可以解决NDI，但在大多数情况下，这种方法不是一种选择，因为该药物对精神疾病的有益影响超过了多尿并发症对生活质量的负面影响。
在大鼠中，慢性锂给药(4周)导致集合管上皮重塑和主细胞数量急剧减少（Am.J.Physiol.CellPhysiol.,C–C()）。此外，在小鼠集合管细胞系mpkCCD中，锂暴露降低了Aqp2丰度，与cAMP水平无关（J.Am.Soc.Nephrol.17,–2()）。与这些数据一致，在锂诱导的NDI患者中观察到尿AQP2排泄减少（KidneyInt.67,–()）。锂*性对主细胞作用的确切机制仍有待阐明，但可靠的数据表明，锂在通过上皮钠通道(ENaC)进入细胞后发挥作用，这些通道对锂具有高渗透性（Biochim.Biophys.Acta,–()）。因此，在锂诱导的NDI中，使用ENaC阻断剂(如阿米洛利)治疗可增加尿渗透压并改善多尿（KidneyInt.76,44–53(9)；Clin.J.Am.Soc.Nephrol.3,–()；N.Engl.J.Med.,–()）
短暂性NDI的其他获得性病因包括高钙血症、高尿钙和梗阻性肾病。在梗阻性肾病患者中，NDI被认为是AQP2表达直接抑制的结果，这可能是由流体静压介导的。动物研究显示Aqp2表达在双侧输尿管梗阻的情况下降低（Am.J.Physiol.,F–F()），而在单侧梗阻中，Aqp2仅在梗阻的肾脏中观察到显著降低（Am.J.Physiol.,F–F()）。AQP2的这种下调在梗阻解除后持续达30天，这可能解释了患者严重梗阻解除后经常观察到的多尿现象。
NDI表现和诊断
初始表现
大多数先天性NDI患儿出生后几个月内表现为生长发育不良，而获得性NDI患者通常在后期才表现为多尿和/或烦渴。先天性NDI患者的产前病史通常正常，无羊水过多，这有助于将NDI与巴特综合征等其他多尿疾病区分开。父母经常报告说，婴儿吮吸有力，但不久后呕吐。认为发生这种呕吐是因为摄入大量液体会导致胃食管反流。
NDI是一种罕见疾病，因此并未在一线医务人员的常见疾病诊断谱中占据显著位置。因此，为未确诊婴儿寻求医疗诊治的家庭可能被建议回家观察，而未行进一步检查。在这种情况下，实验室检查将显示高钠血症伴不适当稀释尿液的典型表现，即尿崩症的生化谱。如果在不考虑尿浓度缺陷的情况下进行血液检查并发现高钠血症，因为担心高钠血症的纠正可能会过快，可能会引发使用0.9%生理盐水的不适当治疗，幸的是，考虑到给药液体(mmol/l)和尿液(通常10mmol/l)的钠浓度之间的不平衡，给予生理盐水将甚至导致更高的血浆钠浓度。
诊断
对于出现高钠血症性脱水和尿液稀释的患者，DDAVP检测有助于区分颅脑性尿崩症(中枢性，通常是下丘脑或周围组织疾病的结果)和NDI。对于表现为多尿和血浆生化指标正常的疑似尿崩症患者，可首先进行水剥夺试验以测定尿浓度。
DDAVP测试
由于DDAVP对AVPR2具有高度特异性，因此可用于评估肾脏反应，同时避免AVPR1介导的血管收缩。DDAVP可制成适合口服、鼻内、皮下或静脉给药的剂型。DDAVP给药后，尿渗透压mOsm/kg通常被视为正常，排除NDI诊断，而尿渗透压低于血浆渗透压则表明AQP2缺乏，符合NDI诊断。在解释中间值的结果时需要小心，特别是在婴儿中，因为在婴儿出生后第一年才会发育出完全的尿浓缩能力（ActaPaediatrica48,–()）。无法达到浓缩切点的其他原因包括间质性肾病、使用袢利尿剂、部分NDI、间质性髓质浓度梯度洗脱或检测技术失败，例如由于DDAVP吸收不完全。
DDAVP试验有多种方案，静脉给药可以实现多肽的最可靠吸收（N.Engl.J.Med.,–().）。本试验中使用的DDVP剂量(0.3mcg/kg)与用于提高轻度血友病或血管性血友病患者的VIII因子浓度的剂量相同（N.Engl.J.Med.,–()；J.Thromb.Haemost.1,–()）。本试验的主要风险是对DDVP有反应并持续饮水的患者发生低钠血症。在绝大多数应答者中，血浆渗透压降低对口渴的生理抑制可预防这种并发症，但习惯性多饮患者和持续接受护理人员喂养的婴儿面临风险。需要严格观察液体平衡，以防止出现这种潜在的严重并发症，应仅允许患者接受与其持续损失相当的液体量。
静脉给药的一个关键优势是DDAVP在血液中的半衰期短，因此只需要2h的观察时间，从而将试验负担降至最低。其他优点包括由于不完全吸收导致试验失败的风险低，以及能够区分X连锁和常染色体隐性形式的NDI，因为AVPR2在对高剂量DDAVP的反应中介导血液动力学和凝血因子变化（N.Engl.J.Med.,–()）。这种反应在AVPR2功能缺陷的患者中被消除，但在AQP2突变的患者中保留。通过其他给药形式达到的DDAVP血浆水平较低，使得几乎不可能检测到这些细微变化。
临床疾病谱
精神损害
与大多数遗传性疾病一样，在NDI观察到了各种严重程度的临床疾病。最严重的后果见于未接受充分治疗并经历过高钠血症反复发作脱水的患者，会导致脑损伤和智力发育受损（Pediatrics21,–()；Am.J.Dis.Child,–()）。在一些此类患者中，可观察到颅内钙化。这些钙化被认为是严重脱水期间内皮细胞坏死的结果，因此可能代表与高钠血症性脱水相关的复发性高渗性应激所致脑损伤的放射学表现。幸运的是，在拥有现代医疗保健的国家，NDI患者严重精神损害的病例现在罕见。然而，在NDI患者中，常常报告有学习成绩受损和行为异常的情况。在一项荷兰研究中，17名NDI患者中有8名被诊断为注意缺陷多动障碍（Am.J.Med.Genet.61,81–88()）。这一诊断可能与持续水需求和排泄需要部分相关。然而，一些数据表明，行为异常可能是该疾病的一个内在方面。加压素(和催产素)作为调节自主恐惧反应的神经递质（Science,–()），在动物模型中，加压素被描述为增强攻击性、焦虑和应激水平（Proc.NatlAcad.SciUSA99,–()）。加压素水平升高也可能潜在地影响NDI患者的长期行为。尿路疾病
尿路扩张是NDI的一种反复出现的并发症，排尿习惯差的患者尤其危险（YonseiMed.J.47,–()；J.UltrasoundMed.14,–()）。在肾盂积水患者中，还应考虑梗阻的解剖原因。这种梗阻可能是可治愈的，即使是对尿流动的轻微阻碍也可能在这种多尿疾病中引起严重的扩张（Nephrol.26,–()）。梗阻性肾病可见于；中枢尿崩症和NDI，如果不治疗，可能导致梗阻性终末期肾病。部分NDI
一些先天性NDI患者具有轻度表型；在婴儿期后出现，发育正常，通常用于评估多尿或遗尿，通常在DDAVP给药后显示中等尿渗透压(大于血浆渗透压，但mOsm/kg)。部分NDI患者通常携带导致AVPR2（Mol.Endocrinol.11,6–3()）或AQP2（Hum.Mol.Genet.6,5–()；Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F(9)）部分功能性突变。与部分NDI相关的第一个突变是AVPR2（Mol.Endocrinol.11,6–3()）中的Asp85Asn突变。有趣的是，另一个错义突变Val88Met在一些患者中与部分NDI相关，在另一些患者中与完全NDI相关（Am.J.Hum.Genet.55,–()；J.Am.Soc.Nephrol.9,1–()）。这些错义突变患者的潜在疾病机制是突变蛋白的ER保留，但是突变蛋白从这种保留和转运中逃脱的程度不同。治疗
目前，先天性NDI的治疗方法主要集中在改善症状上，而不是治愈疾病。如果可能，获得性NDI的治疗应针对根本原因，例如缓解尿路梗阻或锂相关NDI的阿米洛利治疗（N.Engl.J.Med.,–()）。如果这种方法不适合或不可得，先天性NDI的治疗与原发性NDI相当。
高钠血症性脱水的处理
对于任何高钠血症性脱水患者，大多数紧急方案都建议使用0.9%盐水进行初始治疗，因为担心血浆钠水平下降过快。但是，在NDI患者情况不同，因为持续损失的尿液基本上是纯水；输注0.9%盐水将导致过量的氯化钠给药，并因此恶化高钠血症。在这些患者中，等渗液体应仅保留用于低血容量性休克时的急性血管内容量扩张，这是一种极其罕见的并发症，因为在高钠血症时细胞外液体容量通常得到充分保留。因此，应使用低渗液体对NDI患者进行治疗，可通过肠道(用水或奶)或必要时通过静脉(使用5%葡萄糖水溶液)进行治疗。低渗液体绝不能以静脉推注形式给药；相反，输注速率应该仅稍微超过尿液输出。目的是提供刚好足够的水，以0.5mmol/l/h(10–12mmol/l/天)降低速率安全地使血浆钠浓度正常化。血浆钠迅速降低的主要风险是脑水肿和潜在的死亡（IntensiveCareMed.5,27–31()；Pediatr.Nephrol.24,–(9)；N.Engl.J.Med.,55–65()；J.Paediatr.ChildHealth46,–()）。因此，仔细的液体平衡和频繁监测临床状态和生物化学是安全治疗的关键，需要在治疗复杂电解质紊乱方面有足够经验的临床环境。液体应在可行的情况下尽快以口服途径摄取，以使借助渴感生理性适当地调节流质摄入。由于水中的葡萄糖不提供渗透负荷(BOX1)，尿液输出可能大幅下降，这突出了持续监测和液体平衡对于避免血浆钠浓度快速波动的重要性。
BOX1渗透负荷
渗透负荷由需要通过尿液排泄的渗透活性物质组成。渗透负荷的主要贡献者是蛋白质，其被代谢为尿素(约4mmol蛋白质)，以及盐。典型的西方饮食每天含有约m0sm。尿渗透压浓度为m0sm/kg的个体只需要1L水来排泄这种渗透负荷，而尿渗透压浓度最大值为m0sm/kg的患者至少需要8L水来排泄。1g食盐的渗透压负荷约为36mOsm(18mOsmNa和18mOsmCl)。因此，在尿渗透压浓度为mOsm/kg的患者中，摄入每克盐将使强制性尿量增加ml。饮食的渗透压负荷可以通过将钠和钾的毫摩尔量乘以2(以解释伴随的阴离子)并加上以克为单位的蛋白质量乘以4来粗略估计（Coleman,J.inClinicalPaediatricDietetics2ndedn(edsShaw,V.Lawson,M.)–(BlackwellScience,1).）。由于脂质和糖的代谢不会产生需要肾脏排泄的副产物，因此它们不会增加渗透压负荷。饮食是渗透负荷的关键因素，但分解代谢状态下自身蛋白质的代谢也会产生尿素。饮食
营养师在NDI患者的管理中起着关键作用，尤其是在出生后第一年，此时液体和卡路里的摄入是相辅相成的。将渗透负荷降至最低(BOX1)，同时提供推荐的热量和蛋白质摄入量以促进正常生长和发育，是儿科NDI管理的基石。
噻嗪类利尿剂
在多尿症中使用利尿剂似乎违反直觉。这些药物在NDI的治疗潜力或多或少是偶然发现的，但早在年就在患者中进行了报告（Arch.Klin.Med.83,1()）。这一观察结果在20世纪50年代得到证实，当时服用氢氯噻嗪后，尿量在尿崩症实验动物中减少50%（Nature,–(9)）。在NDI患者中进行的早期研究显示，开始氢氯噻嗪治疗后不久，尿量小幅减少，同时伴随着尿渗透压和钠的增加（Nature,–(9)）。治疗3天后，钠排泄量减少到低于基线，而尿量减少到~50%。这些变化与血浆容量和体重下降有关。研究人员敏锐地得出结论，尿液渗透压的初始增加与抑制尿液稀释有关，由远端小管中对噻嗪类敏感的共转运体SLC12A3的盐重吸收减少介导，钠的损失导致血浆量减少，随后肾小球滤液的近端重吸收增强，因此进入集合管并损失于尿液中的水较少。
基于对锂诱导NDI的SLC12A3敲除小鼠的研究，提出噻嗪介导的尿量减少的SlC12A3非依赖性机制（Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F()）。在氢氯噻嗪给药后，这些小鼠中观察到尿量显著减少，但尿渗透压不变。研究人员推测，这种减少可能是通过抑制近端小管中的碳酸酐酶介导的，导致近端钠摄取减少，从而通过肾小管-肾小球反馈减少肾小球滤过。作者还发现，在用锂处理的mpkCCD细胞中，氢氯噻嗪给药导致顶膜Aqp2丰度增加（Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F()）。然而，在氢氯噻嗪给药后，锂处理和对照SLC12A3敲除小鼠具有相似的尿渗透压的发现表明，这种效应在体内可忽略不计。
近端钠重吸收受损是NDI尿量减少的一种机制（Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F()），这一假设令人惊讶，与早期近端钠吸收增强导致近端水重吸收增强的假设形成了直接对比（Proc.R.Soc.Med.58,5–7().）。这些明显相反的机制在患者中发生的程度仍有待确定。
前列腺素合成抑制剂
前列腺素被发现后不久就发现其对上皮水渗透性的影响（Nature,–()）。随着前列腺素合成抑制剂(如吲哚美辛)的出现，实验显示了这些药物与AVP的协同作用（J.Clin.Invest.56,–()）。尿崩症动物模型的早期研究表明，吲哚美辛可减少水利尿，而与AVP无关(Am.J.Physiol.,F–F())。在NDI患者中观察到前列腺素合成抑制剂的类似作用(J.Pediatr.,–().;J.Pediatr.97,–())。
前列腺素合成抑制剂已成为NDI治疗的重要组成部分，尤其是出生后数年内，此时管理最为复杂。首次使用时，这些药物的效果非常明显。实际上，已经报告了由于开始使用吲哚美辛和氢氯噻嗪而与血浆钠水平迅速降低相关的低钠血症性癫痫发作(Pediatr.Nephrol.24,–(9))。根据经验，吲哚美辛治疗后尿渗透压没有变化，表明该药物主要通过增强近端盐和水的重吸收而起作用(QJM,–())。
未来展望
基因发现
自20世纪90年代发现AVPR2和AQP2这两个已知的NDI基因以来，没有其他致病基因的报道。然而，并未在所有患者中发现AVPR2或AQP2突变。在年-年期间，蒙特利尔实验室在个家庭中对NDI*进行了基因检测，并在18个家庭中鉴定出AQP2的致病突变，在个家庭中鉴定出AVPR2致病突变((D.Bichet，未发表)。在一些样本中，发现了引起继发性NDI型肾病(如巴特综合征)的基因突变，而在其他样本中，该表型不够详细，无法明确确定NDI的诊断(Am.J.Physiol.RenalPhysiol.,F–F2().)。在一项日本研究中，在62个NDI家系中的7个(11%)未发现突变(Clin.Exp.Nephrol.17,–())，表明可能涉及AQP2和AVPR2以外的基因。然而，这些患者的表型描述不佳，转诊医生未对其进行进一步调查。
根据经验，未发现突变但具有令人信服的NDI表型的患者极少。在theGreatOrmondStreet队列中，从两个家庭中发现三例此类患者(D.Bockenhauer，未发表)。然而，在这些家族中的连锁分析结果符合AVPR2或AQP2突变。因此，如果鉴定出额外的NDI基因，也很可能仅在一小部分患者中致病。
新治疗
分子医学的前景包括，提高对个体患者特定分子缺陷的认识，并可能导致研发有针对性的合理治疗方法(Pediatr.Nephrol.27,–())。但相关进展缓慢。尽管已经提出了几种治疗先天性NDI患者的新方法，但临床数据很少。这些新方法集中于恢复AQP2上游的AVP信号，因此不适用于AQP2突变患者。基因治疗是目前唯一可能适用于这些突变患者的新方法。
AVPR2拮抗剂
NDI的一项新治疗策略重点