CK注：内分泌医学史l巴特综合征的巴特(FredericC.Bartter，–)**
罕见病｜指南共识｜01
巴特综合征诊断和治疗
共识和建议执行摘要
欧洲罕见肾病参考网络肾小管疾病工作组
编译：陈康
巴特综合征是一种罕见的遗传性失盐性肾小管疾病，其特征为继发性醛固酮增多症伴低钾和低氯性代谢性碱中*，以及血压低或正常血压。主要致病机制是盐重吸收缺陷，主要发生在髓袢的升支粗段。该疾病的临床表现存在显著的可变性，这是一种遗传异质性疾病，迄今为止已描述5种不同基因。尽管存在相当大的表型重叠，但已证明特定临床特征与潜在分子缺陷的相关性，从而产生基因特异性表型。与许多其他罕见疾病一样，能够指导诊断和治疗干预的临床研究很少。在本专家共识文件总结了当前可用的知识，并提出了评估和改善护理质量的临床指标。
关键词巴特综合征
低钾代谢性碱中*
遗传性低钾血症
失盐性肾小管病
概述：分型和机制
术语巴特综合征(BS)包括不同的遗传性失盐性肾小管疾病，其特征为多尿、低钾血症、低氯性代谢性碱中*和血压正常的高肾素血症性醛固酮增多症。基于分子遗传学，迄今已鉴定出五种不同形式(BS1-5)(表1)。
表1巴特综合征的分子遗传学
AR，常染色体隐性；OMIM，在线人类孟德尔遗传；XLR，X连锁隐性。临床特征包括多尿、脱水、发育不良、生长迟缓和羊水过多伴早产病史。高尿钙和肾钙质沉着症是某些疾病的典型表现。BS是一种可能危及生命的疾病，需要快速诊断和治疗。
所有类型BS的原发性分子缺陷导致髓袢升支粗段的盐重吸收受损（）。无论潜在分子缺陷如何，突变均导致肾小管盐耗，同时激活肾素-血管紧张素系统，并导致低钾和低氯代谢性碱中*。此外，管-球反馈在致密斑水平发生改变，在生理条件下，致密斑可感知容量收缩条件下的肾小管低氯化物浓度。这会激活环氧化酶(主要是COX-)以产生大量前列腺素(主要是前列腺素E)，进而刺激肾素分泌和醛固酮产生，试图重建正常的血管内容量和肾小球灌注（）。在BS中，管-球反馈是解偶联的，因为由于潜在的分子缺陷，氯在致密斑中未被重吸收。因此，无论容量状态如何，细胞都会产生大量的前列腺素E，从而导致肾素和醛固酮的过度合成。这构成使用前列腺素合成抑制剂治疗BS患者的基本原理，且通常会导致显著的临床改善（，5，6）。
升支粗段的盐重吸收受损在BS中有个重要的额外后果，即
钙重吸收减少伴高尿钙和进行性肾髓质钙化症（7，8）；
肾髓质渗透梯度减少或完全变迟钝，引起等渗性尿，即稀释或浓缩尿液的能力受损（9）。
例外情况见于大多数BS患者，缺陷较轻，无高尿钙，并有部分尿液浓缩能力。
迄今为止，已鉴定出5种不同的致病基因(表1；图1)，编码直接参与升支粗段盐重吸收(BS1-)或调节其表达(BS5)的蛋白。BS1–（10、11、1、1、1）的遗传方式为常染色体隐性，BS5为X连锁隐性（15）。
图1巴特综合征的病理生理学
巴特综合征(BS)相关缺陷时，升支粗段和远曲小管盐转运示意图模型。
在升支粗段中，NaCl被NaKCl共转运体NKCC重吸收，而在BS-1型中发生NKCC突变。
同样在升支粗段中，钾离子通过顶端钾通道KCNJ1(ROMK)再循环至肾小管腔内，KCNJ1在BS-型中发生突变。
在远曲小管中，NaCl通过NaCl共转运体NCC进入肾小管上皮细胞。在两个管状节段中，氯离子通过氯离子渗透通道ClC-Ka和ClC-Kb离开基底外侧侧的细胞。
ClC-Kb的分子缺陷导致BS-型。
辅助亚单位barttin突变或氯离子通道ClC-Ka和ClC-Kb的联合缺陷导致BS类型a和b。
最后，暂时性BS-5型由MAGE-D突变引起。MAGE-D通过保护NKCC和NCC免于通过HSP0的细胞内降解来刺激转运，并通过Gs-α0促进NKCC和NCC的顶端靶向。
临床特征(如生化异常的严重程度、是否存在羊水过多和早产、尿钙程度伴或不伴有肾髓质钙化以及是否存在感音神经性耳聋)提示典型的基因特异性模式。一些BS患者的临床特征与另一种失盐性肾小管病吉特曼综合征(Gitelmansyndrome，GS)几乎无法区分（1）。
大多数BS患者补充氯化钠、氯化钾和液体，根据症状、耐受性、肾小管病变的严重程度、患者年龄和肾小球滤过率进行个体化调整。此外，非甾体抗炎药(NSAIDs)是大多数患者的主要治疗药物，至少在新生儿1岁内使用(暂时性BS5除外)（16）。文献中曾报告使用其他治疗，如保钾利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂，但支持这些药物的疗效、耐受性和安全性的证据有限。
尽管自这些疾病的基因阐明以来，相关知识有一定的积累，但关于BS长期结局的信息几乎完全缺乏。特别是，慢性肾衰风险及其与长期使用NSAIDs、慢性低钾血症和慢性低血容量症的潜在关系尚未得到充分记录。同样，关于继发性高血压和心律失常发生率的信息也很少。其他悬而未决的问题包括最佳诊断方法，特别是在新生儿期，以及基于结局数据的最佳治疗策略。此外，妊娠期间BS的最佳治疗方法尚未确定。
因此，在欧洲罕见肾病参考网络（theEuropeanRareKidneyDiseaseReferenceNetwork）的框架下组建一个跨学科专家组，以制定BS患者诊断和管理建议(17)。BOX1、BOX和BOX列出推荐意见。本执行摘要并未详细讨论每项建议，而相反，更强调重要的基本概念。这些建议得到了欧洲儿科肾病学会（theEuropeanSocietyforPaediatricNephrology）和欧洲肾脏协会-欧洲透析和移植协会遗传性肾脏疾病工作组（theWorkingGrouponInheritedKidneyDisordersoftheEuropeanRenalAssociation–EuropeanDialysisandTransplantationAssociation）的认可。
共识方法共识过程由欧洲罕见肾病参考网络（EuropeanRareKidneyDiseaseReferenceNetwork）发起。组成了两个小组:共识核心小组和投票小组。核心组由儿科和成人肾脏病、遗传学和产科专家以及一名患者代表组成。投票组包括6名对巴特综合征有特殊专长的成员。
核心组通过PubMed和Cochrane数据库进行了系统文献综述，直至年10月15日。使用了以下关键MeSH术语:
Bartter综合征、
遗传性低钾性碱中*、
SLC1A1、
KCNJ1、
CLCNKA、
CLCNKB、
BSND和
MAGED。
搜索检索到18个结果，完整版本中引用了15篇文章。
在第一次会议期间，通过专题工作组和全体会议的讨论，制定了初步建议。根据当前美国儿科学会指南中使用的方法对证据和建议进行了分级(尽可能)（18，19）。由共识核心小组汇编并审查了第一份书面草案。第二次会议确定仍然存在问题。因此，使用德尔菲法进行了两轮匿名投票，直到每项建议获得至少70%的支持。
诊断BOX1巴特综合征的诊断建议
出生前
在妊娠期间，如果存在胎儿来源的羊水过多，则应考虑(产前)BS诊断(C级，弱推荐)。
不推荐在产前诊断BS时评估羊水中的电解质和/或醛固酮(C级，中推荐)。
分子遗传学检测可以应用于产前诊断；但是，推荐应根据具体国家的伦理和法律标准进行调整，并与适当的遗传咨询进行沟通(D级，弱推荐)。
当遗传检测不可用，羊水中的“巴特指数”(Bartterindex=AFP×总蛋白)评估可考虑用于BS的产前诊断(C级，弱推荐)。
出生后
出生后，如果存在肾性盐耗、多尿、快速体重减轻和脱水体征，则应考虑BS诊断。发育不良、反复呕吐、反复发热、低血钾和低钾代谢性碱中*以及肾钙质沉着症应引起新生儿期之后BS的怀疑(C级，中推荐)，
对于初始诊断检查，推荐如下(C级，中推荐):
病史评估，包括羊水过多、早产、生长衰竭和家族史。生化参数:血清电解质(钠、氯、钾、钙、镁)、酸碱状态、肾素、醛固酮、肌酐、氯化物排泄分数和尿钙肌酐比。肾超声检查髓样肾钙质沉着症和/或肾结石。推荐尽可能通过基因分析来确认BS的临床诊断(B级，中推荐)。建议为临床和/或遗传诊断为BS的先证者家庭提供遗传咨询(D级，弱推荐)。如果可以进行遗传检测，我们不建议对疑似BS的患者进行呋塞米或噻嗪类药物试验检测肾小管功能(D级，中推荐)。AFP，甲胎蛋白；BS，巴特综合征。一般流程BS的诊断主要基于临床、生化和超声检查结果(BOX1)。即使BS的不同亚型通常具有各自的临床特征(表)（0，1），仍推荐进行基因分析以进行确认。
表不同类型巴特综合征
主要临床及生化特征
CKD，慢性肾脏疾病；ESRD终末期肾病；IQR，四分位数范围。数据来自（0，1）。产前诊断检查胎儿来源的早期羊水过多应引起BS的临床怀疑。原则上，有两种可能的选择来确认诊断:
产前基因检测
羊水生化分析。
这两种措施都是有创性的，并且存在手术相关并发症的风险。
然而，无论何时需要进行产前诊断，基因检测被认为是最可靠的方法。在无法进行产前基因检测或无法进行诊断的情况下，可考虑评估“巴特指数”(总蛋白×甲胎蛋白)（）。在较大的研究中，其他参数(如高氯化物或醛固酮水平)未能与其他原因相关的羊水过多以及对照妊娠进行成功鉴别（，）。
产后诊断检查出生后BS的诊断检查应包括详细的临床评估，询问是否有妊娠合并羊水过多、伴或不伴早产的家族史，以及多尿、脱水发生、不明原因发热、发育不良和反复呕吐的病史。在儿童中，生长图对评估身高和体重的发展非常有帮助。其他临床体征可能包括盐渴求、肌无力、低血压和青春期延迟。
疑似BS的实验室分析应包括BOX1中所列的参数。评估尿前列腺素排泄(前列腺素E)可能有所帮助，但在常规临床情况下此方法无法获得。为明确诊断，推荐进行基因检测。
不同类型BS的临床特点BS患者的主要临床和生化发现详见下文和表，特别