神经系统首发表现
颅内生殖细胞瘤
编译：陈康
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最后是作者的总体评论。
患者男，岁，表现为进行性神经功能减退。就诊前一年，左眼出现无痛性视力丧失，其次为右眼。在接下来的4-6个月内，出现了周身麻木、肢体僵硬、全身无力和尿失禁。其他症状包括过去一年体重减轻6.8kg、定向障碍和进行性无法自理。患者曾做过送货司机。他没有吸烟、饮酒或使用任何娱乐性药物。他的家族史没有特殊。脱髓鞘的症状和影像学检查结果提示脱髓鞘，据此，患者接受了神经科医生的多发性硬化临床诊断。当时，他开始接受那他珠单抗治疗，但无反应。随后，治疗转换为干扰素β-1a。症状继续恶化，根据当地医生的建议，他的家人将他送往一家学术医疗中心的急诊科。这名既往健康年轻人有多发性硬化引起的进行性眼部和神经系统症状病史，但治疗后并未减轻。导致急性、孤立、无痛性单眼失明的疾病通常位于眼后极或视神经。疾病的第二阶段提示控制括约肌功能的上运动神经元、感觉通路和自主神经束有新的受累。神经解剖学定位的可能性包括颈胸脊髓、脑干、额叶和顶叶及其相关的深部白质束。患者曾经的居住地有地方性传染病的风险，如球孢子菌病、结核病或麻疹复发导致亚急性硬化性全脑炎。
体检，患者体温36.9℃，血压10/55mmHg，脉搏75次/分钟，呼吸环境空气时血氧饱和度98%。慢性病容。心血管、肺部和腹部检查结果正常。神经系统检查显示，清醒状态，知晓自己是在住院而非去城市或约会。他可听从简单的命令，言语贫乏。瞳孔等大，但对光无反应。指动检测（confrontationtesting），双侧视力严重受损，仅有光感及感觉手指运动。手臂和腿的肌肉量减小，肌张力增加。整个过程中反射为3+，双侧巴宾斯基征阳性。对轻微触摸的感觉完好无损。小脑检测结果正常。没有帮助，病人不能走动。患者视力严重丧失；非反应性瞳孔指示视交叉前方的定位。神经系统检查中最显著的发现是认知缺陷、痉挛性四肢瘫痪和视力缺陷，这些共同提示了一个多灶性疾病过程。因为最初的病史提示有脊髓疾病的可能性，所以检查感觉水平很重要。
对于许多中枢神经系统(CNS)感染而言，该患者的病程会异常延长。此外，如果在该年龄组中发生的侵袭性癌症未经治疗达此时间长度，则可能导致其他非神经系统表现，甚至死亡。
除钠水平为mmol外，全血细胞计数和血液化学特征正常。行腰椎穿刺，第三管脑脊液(CSF)抽吸物分析显示为透明液，白细胞计数为11/立方毫米(参考范围，6)，其中94%为淋巴细胞，6%为单核细胞，红细胞计数为5/立方毫米，葡萄糖水平为44mg/分升(.4mmol升)，蛋白质水平为mg/分升(参考范围，15-50)。存在寡克隆条带。图1头部核磁共振成像
头部磁共振成像(MRI)显示室管膜和软脑膜结节状增强，背景为室周白质广泛信号异常(图1)。此外，沿视神经管存在对称性信号异常。在使用和不使用造影剂的情况下进行的脊髓MRI检查结果均正常。CSF分析提供了CNS炎症的证据，这实际上将诊断考虑因素限制为三类CNS疾病:肿瘤性、感染性和非感染性炎症过程。尽管寡克隆条带最常与多发性硬化相关，但它们是一种非特异性发现，可与其他疾病过程一起观察到。同样，尽管出血过少常与急性或慢性感染性脑膜炎同时发生，但也可能是这三类CNS疾病中任何一类的特征。
神经影像学检查结果显示颅内受累(即累及视神经束、脑膜和白质)，但无明显脊髓疾病，尽管不能明确排除这种可能性。室周白质高信号是一种异常但非特异性的发现。室管膜下增强是一种罕见、显著的发现，显著缩小了诊断考虑范围。当这种增强被描述为结节性时，最可能的解释是肿瘤病因，如神经胶质瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、室管膜瘤、生殖细胞肿瘤或软脑膜转移，尽管肉芽肿过程如中枢神经系统结节病或肉芽肿性脉管炎也是可能的。慢性室管膜下强化和脑室炎的大多数感染原因，包括结核病、梅*和隐球菌病，都与强化的更细、更线性的模式有关。
鉴于存在连续颅内脑膜强化和CSF异常表现，应考虑脑膜炎和脑室炎的慢性形式，如CNS球孢子菌病或结核病。然而，这种可能性不大，因为存在显著的神经功能缺损，无明显脑梗死或脑积水，病程较长，且无头痛。
细菌的血液和CSF培养物以及分枝杆菌和真菌的染色和培养物均呈阴性，结核分枝杆菌的CSF聚合酶链式反应(PCR)检测、隐球菌抗原的CSF和血清检测以及单纯疱疹病*、水痘-带状疱疹病*、西尼罗病*、登革热、基孔肯雅病*、JC病*和人疱疹病*6型检测均呈阴性。上、下内镜检查未显示。内镜活检标本检查显示无Tropherymawhipplei（Whipple病的病原体，G阴性菌）的证据。抗核抗体、抗双链DNA、抗Ro(SSA)、抗La(SSB)、组织转谷氨酰胺酶和抗中性粒细胞胞浆抗体检测均呈阴性，水通道蛋白-4抗体检测也呈阴性。未对CSF进行细胞学和流式细胞术检查。硬脑膜、皮质和室周白质的活检标本显示细胞增多，主要由巨噬细胞和散在的淋巴细胞组成。尽管大多数病*病原体的CSFPCR检测对CNS感染的检测灵敏度较高，但结核分枝杆菌（M.tuberculosis）敏感性差异大。潜伏性结核病的再激活可与那他珠单抗（natalizumab）治疗有关，但临床病程延长使得这一诊断不太可能。在极少数情况下，Whipple病可导致慢性中枢神经系统感染，但由于大多数患者伴有胃肠道受累，阴性内镜研究使该诊断该病可能性不大。水通道蛋白-4抗体的缺乏不支持视神经脊髓炎的诊断，但考虑到脊髓MRI的正常结果，这项检测可能没有必要。
脑活检结果无特异性。没有诊断结果可以用采样错误来解释。如果获得了有代表性的组织，在推测没有潜在的免疫功能低下阻止肉芽肿形成的情况下，活检结果将排除多种类型的癌症和肉芽肿性疾病。
住院第10天，钠水平突然升高至mmol。每日排尿量约为3至4升，尿渗透压浓度为13mmol(参考范围，-)。患者通过其饲管接受自由水替代。催乳素水平为48μg/l(参考范围，3.6-18.0)，促肾上腺皮质激素水平为7ng/l(参考范围，6-50)，促卵泡激素水平为0.IU/l(参考范围，1-1)，促*体激素水平为0.1IU/l(参考范围，0.6-1.1)。合成ACTH激素给药，皮质醇水平为3μg/分升(参考范围，4-19)，并升高至1μg/分升。促甲状腺素水平为0.4mIU(参考范围:0.45-4.1)，游离甲状腺素水平为8pmol(参考范围:10-18)。患者开始接受氢化可的松治疗，然后接受左旋甲状腺素治疗。高渗、多尿和尿液稀释不当是尿崩症的特征。考虑到CNS疾病与垂体的紧密关系以及全垂体功能减退症的额外证据，这种疾病可能是中枢性的。病程早期发生的轻度高钠血症可能提示早期、部分代偿性尿崩症。
由于蝶鞍内和蝶鞍周围的病变在头部常规MRI检查中可能漏诊，因此应进行专门的垂体成像。非垂体切除术所致全垂体功能减退的鉴别诊断包括肿瘤(原发性垂体肿瘤、结外自然杀伤-T细胞淋巴瘤和转移)、自身免疫性疾病(淋巴细胞性垂体炎)、肉芽肿性疾病(结节病和淋巴瘤样肉芽肿病)、浸润性疾病(组织细胞病和淀粉样变性)和罕见感染病例(结核病、垂体脓肿和梅*)。
图垂体MRI
在垂体MRI检查平扫加增强。T加权成像显示非增强囊性病变伴亮信号，以及弥漫性漏斗部增厚(图)。患者计划接受经蝶窦垂体病变活检。（CK注：此图显然是T1加权的增强相，并非T加权；应是图注有误）颅咽管瘤是一种鞍上肿瘤，发生于年轻人，可有囊性成分。然而，该肿瘤并不能解释本病例中的进行性系统性发现。垂体和漏斗部的发现指向有限的一组潜在诊断。
神经系统结节病（neurosarcoidosis）和各种组织细胞病均可单独或作为更广泛的系统性疾病的一部分引起惰性、进行性CNS疾病。这些疾病具有共同的炎性CSF特征，可导致脑膜、蝶鞍和脑室系统病变。在这个年轻人中，早期失明伴推测的视神经受累和广泛的白质病提示结节病是最可能的诊断。在确定他是否是罕见的结节病患者(其疾病仅限于中枢神经系统)或是否患有神经系统结节病伴其他器官亚临床疾病之前，需等待对其他神经外部位的评估。
图3垂体病变的活检标本对垂体病变进行了经蝶窦活检，活检标本检查显示组织学结果符合鞍上CNS生殖细胞瘤(图3)。CSF的HCG（人绒毛膜促性腺激素）水平升高至4.5IU/l(参考范围，1.1)。患者最终被诊断为垂体CNS生殖细胞瘤，伴有肿瘤性脑膜炎和导致严重神经功能障碍的实质浸润性疾病的推定并发症，但缺乏这些区域疾病的明确组织学或细胞学证据。患者开始使用依托泊苷（etoposide）和卡铂（carboplatin）进行化疗，然后进行放射治疗。诊断后10个月，患者对治疗有临床和放射学反应，但继续出现垂体功能减退，为此他接受了氢化可的松和左旋甲状腺素治疗，还出现严重的神经功能障碍，为此他接受了所有日常生活活动的协助。评论该患者病程的早期眼部表现(被认为是由于视神经炎)，随后出现累及上运动神经元的神经功能缺损，这提示应考虑多发性硬化。尽管多发性硬化是最常导致年轻人永久性残疾的中枢神经系统疾病，但确定诊断可能困难。诊断标准需要鉴别脱髓鞘综合征(例如视神经炎、脑干或小脑综合征、或横贯性脊髓炎)，其具有在空间和时间上播散的客观神经学发现(即在不同日期发生中枢神经系统不同部位的损伤)（Neurology;9:6-33）。多发性硬化的误诊很常见；转诊至多发性硬化中心的患者中，30%-67%最终获得不同的诊断（Neurology;9:6-33）。在一个病例系列中，最常见的替代诊断包括偏头痛、功能性疾病和视神经脊髓炎谱系障碍；其它炎性病症也可以模仿该疾病（MultScler;14:-74）。
结节性室管膜和脑膜强化及CSF丛红细胞增多症的检测扩大了鉴别诊断范围，纳入了一系列感染性、浸润性和神经炎性疾病。许多疾病可累及脑膜，包括细菌、分枝杆菌、真菌、病*、自身免疫和恶性过程。慢性脑膜炎的定义是症状持续4周以上并伴有CSF细胞增多（pleocytosis）的脑膜炎，最常见的原因是非典型细菌、真菌或非感染过程（JNeurol;56:-75）影像学检查有助于描绘脑膜强化的模式(例如软脑膜、厚脑膜或基底脑膜)，从而集中鉴别诊断。例如，细菌和病*脑膜炎倾向于产生薄的、线性的软脑膜增强模式，而真菌和肿瘤性脑膜炎常伴有较厚的、结节状的增强模式(Radiographics;7:55-51)。
肿瘤性脑膜炎是引起CSF细胞增多症的罕见原因，可由血液学癌症、转移性实体瘤或罕见情况下的原发性脑癌引起。脑脊液转移可能是由于血行播散或脑实质肿瘤或骨疾病的连续延伸造成的(CancerControl;4:9-1)。诊断肿瘤性脑膜炎的标准方法是在脑脊液细胞学研究中检测异常细胞，或在流式细胞术研究中检测单克隆群体。单个CSF标本的细胞学检查敏感性较低(一个病例系列报告为70%)，但当评估一系列三个腰椎穿刺的标本时，敏感性增加至约90%(CancerControl;4:9-1)。MRI上室管膜、软脑膜或硬脑膜增强符合肿瘤性脑膜炎(Radiographics;7:55-51)。
尿崩症的发生为这一疑难病例提供了重要的诊断突破口，引导讨论者考虑垂体和下丘脑疾病。可能性包括良性肿瘤(例如垂体腺瘤)、癌症(原发性中枢神经系统癌症和转移)、炎性疾病(例如神经结节病、朗格汉斯细胞组织细胞增生症和肉芽肿伴多血管炎)、感染和先天性异常(JClinEndocrinolMetab;98:-8.)。与鞍区病变相关的症状因病变大小、病变是否分泌激素以及病变的生长是否干扰下丘脑或垂体功能而异。在非分泌性病变患者中，最常见的表现包括视力损害、垂体功能减退、垂体柄(漏斗部)压迫所致高催乳素血症和头痛。尿崩症和颅神经病变是罕见的并发症(EndocrinolMetabClinNorthAm;8:81-)。
CNS生殖细胞肿瘤是一种罕见的原发性脑肿瘤，最常见于儿童和年轻男性。这些肿瘤倾向于发生在中线结构，包括神经垂体和松果体，可导致头痛、脑积水、眼部症状和垂体功能障碍(IntJClinExpPathol;8:-7)。8CNS生殖细胞肿瘤也可扩散至整个CNS，包括脑实质(成像时可模拟脱髓鞘疾病)、视神经束和CSF，如本病例所示(ArqBrasEndocrinolMetabol;57:-70;NeurolIndia;5:51-3;LancetNeurol00;1:-7)。因此，当识别出这些肿瘤时，应进行整个神经轴的成像和CSF检查。
鉴于CNS生殖细胞肿瘤的罕见性和非特异性表现，诊断可能具有挑战性，且常被延迟。在许多病例报告中，CNS生殖细胞肿瘤患者最初接受不同的诊断，如多发性硬化(某些病例中观察到寡克隆带)、慢性感染性脑膜炎和淋巴细胞性垂体炎(ArqBrasEndocrinolMetabol;57:-70;NeurolIndia;5:51-3;LancetNeurol00;1:-7;JNeurol;55:-6)。尽管明确诊断需要组织学确认，但一些发现可能表明存在潜在的CNS生殖细胞肿瘤。本病例中所见的MRI特征性发现包括:主要沿中线定位、漏斗部增厚、T1加权成像呈等信号或低信号、偶见囊性成分、T加权成像呈可变强度(Neuroradiology00;44:38-8)。血清和CSF中可出现β人绒毛膜促性腺激素水平升高，较不常见的是出现甲胎蛋白水平升高。在一个涉及组织学证实的CNS生殖细胞肿瘤患者的回顾性病例系列中，41%的患者CSF中的β人绒毛膜促性腺激素水平升高，而31%的患者血清中的水平升高（NeuroOncol;1:-77）。
CNS生殖细胞瘤的治疗依赖于常规化疗和放疗，主要以来自回顾性病例系列和前瞻性观察性研究的证据为指导（CNSOncol;4:73-9.）。应答率良好；然而，永久性神经功能障碍很常见，这些肿瘤在以后的生活中可能会复发。
该病例提出了诊断挑战，这在很大程度上是由于初始表现的非特异性发现和最终诊断的罕见性。尽管讨论者和治疗小组初始都未怀疑颅内生殖细胞瘤，但尿崩症的发生促使