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作者：高特佳博士后创新基地
从疫苗的发展过程来看，如果把减*活疫苗和灭活疫苗归类为第一代疫苗，把重组蛋白疫苗等组分疫苗归为第二代疫苗的话，第三代疫苗主要是指核酸疫苗。第一和第二代疫苗是目前正在人群中大规模使用的疫苗主力，而在新冠疫情前尚无一款正式获批大规模用于临床的核酸疫苗。核酸疫苗主要分为DNA型疫苗和RNA型疫苗，mRNA疫苗属于RNA型核酸疫苗。目前紧急授权获批的新冠核酸疫苗都是mRNA疫苗。经过大约40年的不懈研究，mRNA技术终于迎来了全新篇章。从新冠疫苗起步，到癌症治疗，未来mRNA技术或将涉足更多的疾病领域。技术原理
年，在加州理工学院的一个实验室，科学家首次成功提取到mRNA。之后对其功能和生物学行为进行了充分地研究。科学界发现，在DNA和蛋白质之间有个“中间人”负责传递信息，mRNA正是这个“中间人”。
沃森和克里克发现了DNA双螺旋的结构
因此，mRNA又称为信使RNA，是由DNA的一条链作为模板转录而来的、携带遗传信息能指导蛋白质合成的一类单链核糖核酸。作为人体内的一种生物大分子物质，是连接基因与蛋白质的桥梁。我们每个人的基因都是以DNA双螺旋的形式存储在细胞中的，基因就像是说明书，在我们需要完成某一任务的时候，如产生抗体来抵挡病*入侵，可以通过阅读相应的基因片段来指导合成可以帮助我们完成任务的蛋白质分子，人体内的这一过程叫做蛋白质的表达。
蛋白质的表达由转录（transcription）和翻译（translation）两个过程组成。转录发生在细胞核中，类似于基因说明书被阅读的过程，该过程中机体以细胞中基因为模板，依据碱基互补配对原则转录生成mRNA后，mRNA就含有与DNA分子中某些功能片段相对应的碱基序列，作为蛋白质生物合成的直接模板，指导蛋白质的翻译。而蛋白质的翻译则在细胞质中的蛋白质加工厂——核糖体中进行。mRNA虽然只占细胞总RNA的2%~5%，但种类最多，并且代谢十分活跃，是半衰期最短的一种RNA，合成后数分钟至数小时即被分解。
传统的药物大多通过作用于蛋白质分子来调控其功能，使之能够产生对疾病起治疗作用的效应，因而传统药物的研发不但依赖于对能修饰蛋白质的分子物质的探索，还需要对疾病的机制有着深刻、特异性的认识，才能得到很好的药效和安全性。而正因为mRNA直接指导着蛋白质的合成，倘若我们把想要完成的，如消灭入侵的细菌或病*，清除癌细胞、纠正异常蛋白表达等任务直接通过mRNA而对蛋白质进行指导，那么问题将变得简单许多。这便是mRNA药物设计的思想。一个形象的比喻是，“想象一下，我们可以指导我们的身体自己制造他们需要的药物。而使这成为可能的基因技术便是mRNA疗法，它可能成为治疗多种疾病的主要工具。”发展历程
早在年，宾夕法尼亚大学的KatalinKarikó（mRNA技术奠基人之一，现任BioNTech高级副总裁，领导设计多款候选产品）教授就提出，在基因疗法领域，mRNA疗法也许可以成为DNA疗法的替代。两者的长处一目了然：DNA疗法的作用即便不是永久，也是长效的，而mRNA能提供短期内的修正。对于由于基因突变导致的遗传病来说，DNA疗法也许更为适合；而在其他疾病领域，mRNA有一展拳脚的空间。
但在当时，mRNA疗法并没有取得医疗界太多的兴趣。原因在于，其一，mRNA不是一种容易操作的分子，它不如DNA和蛋白质稳定，很容易被降解；但更重要的是，即便mRNA能被稳定提取并注射到动物体内，它也会引起一系列免疫反应，就像是身体在对抗病*入侵一般，因此，它在安全性上有巨大隐患。年，美国Scripps研究所的一项工作展现了mRNA治疗疾病的潜力，他们通过脑内注射VasopressinmRNA，成功缓解了大鼠的尿崩症。可惜，在随后的20年内，这是mRNA作为蛋白替代疗法的唯一尝试。主要由于mRNA稳定性和免疫原性问题，人们把注意力更多地放在体外稳定的DNA上。然而，人们逐渐发现DNA作为药物，问题也很多，比如药物需要入核，还容易造成基因插入突变等。随着化学改造和药物传递技术的发展，RNA药物的稳定性和免疫原性逐渐得到克服，mRNA作为药物的优点和潜力慢慢展现。年，KatalinKarikó教授与同事DrewWeissman教授一道做出了一个突破性的发现——mRNA之所以能引起免疫反应，其关键在于一种叫做尿嘧啶的核苷酸。如果将其核苷部分进行简单的修饰，产生“假尿嘧啶”，就能逃脱免疫系统的监控。解决了最重要的安全性问题后，mRNA疗法走上了快速发展的道路。年，利用类似的策略，哈佛大学的DerrickRossi教授利用经过修饰的mRNA把成人细胞变成了胚胎样干细胞。单从技术本身而言，人们已经迈过了第一道难关。在这之后，年，Afeyan博士与多位mRNA领域的资深科学家一道创立了Moderna。年Moderna在Nature上发表了一项研究，在小鼠心脏部位直接注射编码VEGF的mRNA，能够修复心脏病留下的组织损伤，解决了直接注射VEGF蛋白无法在心脏附近伤口停留从而无法修复组织损伤的问题。除Moderna之外，BioNTech、CureVacAG等公司也陆续开始研发mRNA相关产品管线。应用领域
弗朗西斯·克里克在年提出分子生物学领域著名的“中心法则”，沿着“中心法则”遗传信息从DNA传递给mRNA，再通过mRNA传递给蛋白质。在这个过程中mRNA是遗传物质从DNA传递到蛋白质的中间载体。同时，在遗传信息流动的方向，不同的层面对应着不同的医药技术。DNA对应的是基因层面上的基因治疗，mRNA对应的是在转录层面上对疾病进行的mRNA药物干预，蛋白质对应的是在遗传信息流动的终端——蛋白质层面对疾病的干预，这包括多肽药物、抗体药物、蛋白类药物；由于mRNA处于蛋白质的“上游”，因此从理论上讲，mRNA可以对所有蛋白层面的药物进行替代。
蛋白质的表达包括了转录和翻译两大步骤，mRNA是由DNA的一条链作为模板转录而来，携带遗传信息的能指导蛋白质合成
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