神经重症患者下丘脑－垂体损伤的临床评估进展
在神经重症疾病患者中，下丘脑－垂体功能损伤的发生率逐年上升。但由于其临床症状缺乏特异性，在临床上极易被忽视。下丘脑－垂体作为人体中重要的神经内分泌结构，其损伤会影响全身多系统、多器官的功能，进而对患者预后和生命质量产生严重的影响。为提高对下丘脑－垂体损伤的认识，本文对其病因、临床表现及评估的国内外最新研究进展进行综述，进而初步提出神经重症患者下丘脑－垂体损伤的分级建议，指导临床评估和治疗。
２０世纪９０年代，现代医学对于下丘脑－垂体损伤有了最初的认识。国内外学者首先是对神经外科的重症疾患如颅脑损伤（ｔｒａｕｍａｔｉｃｂｒａｉｎｉｎｊｕｒｙ，ＴＢＩ）后出现的尿崩症、高钠血症、高热等影响抢救成功率的因素进行探讨，随后逐步认识和提出了下丘脑－垂体损伤的整体诊断概念和治疗原则。近年来，神经重症患者下丘脑－垂体损伤的发生率呈上升趋势，但由于临床表现隐匿，大部分患者因得不到早期诊断，因此对其预后造成显著的影响。有研究表明，神经重症患者中因下丘脑－垂体损伤引起的神经内分泌功能失调的发生率大约为５５％［１］。因此，国内外专家提出在救治神经重症患者尤其是有头部外伤史的患者时，必须考虑到内分泌疾病和下丘脑－垂体疾病［２］。本文就近年来神经重症患者下丘脑－垂体损伤的临床评估进展进行综述。一、病因１．急性ＴＢＩ导致垂体和下丘脑的直接和间接损伤：直接暴力可引起脑组织在颅腔内的剧烈运动，造成垂体柄、腺垂体及神经垂体的损伤，并破坏下丘脑血供、垂体门脉血液循环系统，进而引起下丘脑和垂体前叶梗死。外伤引起的颅内血肿、脑肿胀、颅内压升高等也可导致垂体和下丘脑直接受压，从而影响垂体激素的分泌。另外，外伤后垂体柄本身的损伤也会出现内分泌细胞的功能失调甚至坏死。２．血管原因：如缺血性卒中（ｉｓｃｈｅｍｉｃｓｔｒｏｋｅ，ＩＳ）、Ｓｈｅｅｈａｎ综合征、蛛网膜下腔出血（ＳＡＨ）等均可引起下丘脑－垂体功能损伤。３．鞍区和鞍旁肿瘤：包括，颅咽管瘤、垂体腺瘤、斜坡肿瘤、下丘脑胶质瘤等病变，以及对鞍区、鞍旁肿瘤的治疗均可导致腺垂体－下丘脑功能减退症。４．浸润性或免疫性或炎症性疾病（淋巴细胞性垂体炎、结节病和血色素沉着症）可引起垂体功能减退。５．辐射、放射性脑损伤可直接引起下丘脑－垂体损伤。６．其他：手术损伤以及产伤或分娩暴力导致的垂体柄中断。二、临床表现及其评估１．急性期：研究表明，４５％的神经重症患者在急性期（＜３个月）有垂体功能减退，而激素含量的改变对患者的预后评估有重要的临床价值［３］。发病后第１～３天出现激素水平明显异常，多提示预后不良。相反，激素水平若呈现比较平稳的状态，多提示预后良好［４］。有研究认为，颅咽管瘤切除术后影响患者生命质量最主要的并发症是垂体－下丘脑的相关并发症，尤其是术后高热［５－６］。另有研究发现，ＳＡＨ患者急性期也可出现下丘脑－垂体－肾上腺皮质轴异常，尤其是重度的缺血坏死和结构破坏，可能出现新发的激素减退或永久的功能低下［７］。（１）肾上腺素轴：下丘脑－垂体损伤后的早期可促使下丘脑－垂体－肾上腺皮质功能亢进，以提高机体抵抗能力。促肾上腺皮质激素（ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｈｉｃｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＣＴＨ）还可通过环磷酸腺苷促进脑细胞的蛋白质及能量合成，加速脑水肿的消退。在过量的激素释放超出机体承载能力后，下丘脑－垂体－肾上腺轴的负反馈调节受到破坏，肾上腺皮质激素水平明显下降，诱发危重病相关皮质类固醇不足（ｃｒｉｔｉｃａｌｉｌｌｎｅｓｓｒｅｌａｔｅｄｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｉｎｓｕｆｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＣＩＲＣＩ），进而引起机体内环境紊乱，影响患者预后。ＡＣＴＨ缺乏可通过测定基础皮质醇作出初步诊断。Ｎｔａｌｉ和Ｔｓａｇａｒａｋｉｓ等［８］认为基础皮质醇＞５００ｎｍｏｌ／Ｌ即可排除ＡＣＴＨ缺乏；＜１００ｎｍｏｌ／Ｌ考虑诊断；若皮质醇在１００～５００ｎｍｏｌ／Ｌ，则需进一步行激发试验。
生长激素（ＧＨ）轴：ＧＨ的分泌是由下丘脑分泌的生长激素释放激素和生长激素释放抑制激素共同调节。下丘脑损伤后的急性期，生长激素释放抑制激素分泌减少可引起ＧＨ分泌增多。ＧＨ可通过影响代谢使血液中的白蛋白含量增加，起到保护作用。但ＧＨ水平过高也提示患者病情加重，病死率和致残率也增高。因此，常规检测ＧＨ水平不仅可以判断患者ＴＢＩ的轻重，对评估预后也具有重要的临床意义。因ＧＨ呈脉冲式释放，故有研究者建议运用动态测试预估ＧＨ水平，包括胰岛素的动态测试耐受性试验、生长激素释放激素及精氨酸测试［９］。（３）甲状腺轴：甲状腺激素水平在下丘脑－垂体损伤的急性期呈现何种改变目前尚无定论。部分学者认为下丘脑损伤后可引起典型的低三碘甲状腺原氨酸综合征，且头部损伤的严重程度与甲状腺素、游离甲状腺素、三碘甲状腺原氨酸水平显著相关［１０－１１］。另有研究认为急性ＴＢＩ后４８ｈ内，促甲状腺激素（ｔｈｙｒｏｉｄｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＴＳＨ）水平会急剧增高，伤情越严重，升高越明显，也提示预后越差。在动态观察过程中，ＴＳＨ水平下降的动态变化值能够用于评价疾病的严重程度，并判断预后［１２］。还有研究表明，ＴＳＨ在受下丘脑促甲状腺激素释放激素的调节的同时也受血三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素浓度的负反馈调节，下丘脑－垂体损伤后三碘甲状腺原氨酸、甲状腺素浓度急剧升高，引发的负反馈调节可抵消ＴＳＨ的升高幅度，所以部分患者ＴＳＨ水平在急性ＴＢＩ后的变化不明显［１３］。（４）性腺轴：Ａｇｈａ等［１４］研究提示在脑损伤后催乳素（ｐｒｏｌａｃｔｉｎ，ＰＲＬ）增高的概率达５２％，主要是由生理应激、下丘脑或垂体柄受损或由抗多巴胺能药物引起。也有报道指出，１３％～８０％ＴＢＩ患者出现下丘脑－垂体－性腺轴的抑制，表现为ＰＲＬ水平降低，其原因是过度的应激激素分泌增多，如高皮质醇血症抑制下丘脑－垂体－性腺轴功能［１５］。（５）低钠血症：神经重症患者下丘脑－垂体损伤后可对神经内分泌系统产生影响，继而引起脑性耗盐综合征、抗利尿激素分泌不当综合征和尿崩症等疾病。在损伤后的５ｄ内约１５％的患者会出现低钠血症［１６］。依据低钠血症严重程度可分为：轻度（１３０～１３５ｍｍｏｌ／Ｌ）；中度（１２０～１２９ｍｍｏｌ／Ｌ）；重度（＜１２０ｍｍｏｌ／Ｌ）。重度低钠血症可因渗透性脑水肿导致颅内压升高，初期表现为厌食、恶心、呕吐等消化系统症状，随后出现肌力减退、腱反射迟钝、嗜睡、意识模糊甚至昏迷，如处理不当可加重脑水肿，甚至致死。（６）高钠血症：Ｐｏｌｄｅｒｍａｎ等［１７］研究表明血钠浓度越高，患者预后越差，其病死率与血钠浓度呈正相关。其标准定义为：血清钠含量＞１５０ｍｍｏｌ／Ｌ，分为轻中重三级：①轻度：血钠为１５１～１５５ｍｍｏｌ／Ｌ；②中度：血钠为１５６～１６０ｍｍｏｌ／Ｌ；③重度：血钠为＞１６０ｍｍｏｌ／Ｌ。高钠血症引起脑细胞脱水、脑组织收缩，同时出现神经系统症状，如肌肉抽搐、嗜睡甚至昏迷等。但临床上由于ＴＢＩ患者的原发症状与上述高钠血症引起的症状相似，故不易被察觉，需引起重视［１８］。（７）低钾血症：文献报道，在神经重症患者早期病程中发生低钾血症与预后有密切的联系，其中中度及以上低钾血症的患者预后较差［１９］。低钾血症分为轻度：３．０～３．５ｍｍｏｌ／Ｌ；中度：２．５～２．９ｍｍｏｌ／Ｌ；重度：＜２．５ｍｍｏｌ／Ｌ。重度低钾血症可引起呼吸肌麻痹和心律失常等严重并发症。在颅脑手术中，甘露醇的使用常与潜在的重度电解质紊乱相关联，尤其是重度低钾血症，必须得到足够的重视。（８）中枢性尿崩症（ｃｅｎｔｒａｌｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｓｉｐｉｄｕｓ，ＣＤＩ）：ＣＤＩ分为原发性和继发性，急性起病常见于直接损伤下丘脑－垂体系统的原发性损害。继发性ＣＤＩ为颅内病变造成丘脑供血系统继发性损害所致，较原发性ＣＤＩ创伤轻。有研究表明，ＴＢＩ患者在急性期出现ＣＤＩ预示病死率高，且持续性ＣＤＩ较一过性ＣＤＩ病死率更高（分别为８１．８％和２０％）［２０］。ＣＤＩ可分为暂时性、持续性以及三相性３种。暂时性ＣＤＩ多于术后骤然出现，短期内可恢复。持续性ＣＤＩ常在ＴＢＩ后１３ｄ内出现，数天后可好转，但未恢复至正常，属于部分性轻型ＣＤＩ。在三相模式中，第一阶段是短暂ＣＤＩ，表现为多尿；第二阶段是ＳＩＡＤＨ的少尿阶段，表现为少尿和尿渗透压增高，可持续２～１４ｄ；第３阶段是永久性ＣＤＩ。按照患者２４ｈ尿量可以将尿崩症划分为３级，轻度：３０００～４０００ｍｌ，中度：＞４０００～６０００ｍｌ，重度＞６０００ｍｌ。（９）中枢性高热：是神经重症患者的常见临床表现之一，与预后不良呈正相关［２１－２３］。其主要临床特点有：多在发病２４ｈ内发生，短时间内可升高至４０℃以上，表现为全身皮肤干燥及出汗减少、四肢发凉等，全身中*症状不明显，无发抖、颜面及躯体皮肤潮红等；一般躯体温度高于四肢温度；无明显感染证据；物理降温的疗效优于非甾体类药物。对于中枢性高热应给予高度重视，及时控制可利于降低颅内压力，改善预后。（１０）应激性溃疡（ｓｔｒｅｓｓｕｌｃｅｒ，ＳＵ）：多发生在神经重症患者起病后１周左右。若患者出现便血、呕血同时伴有血压下降、腹部叩诊鼓音、肠鸣音减弱或消失等，应立即考虑ＳＵ的可能［２４］。有研究提示，发生ＳＵ的神经重症患者的病死率、急性期合并症发生率、多器官功能衰竭发生率等均明显增高［２５］。因此，临床应早期实施保护胃黏膜的措施，预防ＳＵ并发症的发生。（１１）应激性高血糖：下丘脑－垂体受到损伤后，肾上腺轴功能增强及胰高血糖素均会使患者血糖水平升高。重度高血糖状态可加重患者细胞内酸中*、加速脑水肿形成、破坏血脑屏障，从而加重脑损伤。此外，高血糖还可增加感染概率，存在“高血糖－感染－高血糖”的恶性循环［２６］。动物实验及临床研究均发现：ＴＢＩ后２４ｈ内血糖峰值与ＴＢＩ的伤情和预后密切相关，血糖越高，伤情越重，预后则越差。因此，有效降低神经重症患者的血糖水平，对改善患者预后具有重要意义［２７］。（１２）肺水肿及呼吸窘迫综合征：神经重症患者出现的肺水肿及呼吸窘迫综合征也可统称为神经源性肺水肿。其主要发病机制是视前核受损致渗透压感受器丧失对邻近“致水肿”中枢的抑制作用，造成肺毛细血管通透性增加。最常见的临床表现是呼吸衰竭，包括呼吸困难、心动过速和发绀，１／３的患者有粉红色泡沫样痰、湿音及肺部捻发音等。实验室检查最重要的指标是动脉血氧下降，其中动脉血氧分压的增减与吸入氧浓度紧密相关，两者的比值下降是最敏感的指标。胸部影像学检查：早期典型表现为双肺弥漫性肺泡浸润，两肺有多发片状影，分布可不对称或肺门两侧呈蝴蝶状阴影；也可仅表现为轻度间质改变和肺纹理增粗。创伤性下丘脑损伤（ｔｒａｕｍａｔｉｃｈｙｐｏｔｈａｌａｍｉｃｉｎｊｕｒｙ，ＴＨＩ）患者发生肺水肿及呼吸窘迫综合征后会形成“ＴＨＩ－肺水肿及呼吸窘迫综合征－缺氧ＴＨＩ”相互影响的恶性循环［２８－２９］。
阵发性交感神经过度兴奋（ｐａｒｏｘｙｓｍａｌｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ，ＰＳＨ）：又称为自主神经功能异常、植物神经风暴、有肌张力障碍的自主神经功能紊乱等。ＰＳＨ主要表现为交感神经系统的阵发性过度兴奋和运动系统异常，临床表现有呼吸过快、体温升高、血压升高、心动过速、大量出汗、骨骼肌僵硬或出现异常运动等［３０］。临床评分测量方法包括ＰＳＨ临床特征评分（ＰＳＨａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｍｅａｓｕｒｅ，ＰＳＨＡＭ）和诊断可能性工具（ｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓｌｉｋｅｌｉｈｏｏｄｔｏｏｌ，ＤＬＴ）。ＰＳＨＡＭ（表１）根据症状的严重程度分为不能诊断（８分）、可能诊断（＞８～１６分）、很可能诊断（＞１６分）。ＤＬＴ列出１１项诊断细则：临床症状发生于ＴＢＩ２周后；临床症状同时发生；轻微刺激可引起症状发作；具有突发性；每日发作＞２次，发作持续３ｄ及以上；发作时无副交感神经兴奋表现；抑制交感神经兴奋的药物治疗有效；其他治疗症状无缓解；可排除其他原因；有获得性脑损伤病史。上述各诊断细则分别赋值１分［３１］。ＰＳＨＡＭ的出现量化了诊断标准，提高了诊断的准确性，但缺乏前瞻性研究数据支持，只在少部分临床研究及病例报道中得到应用。因此，ＰＳＨ诊断标准仍需进一步完善和规范，以便为该病的诊断和管理提供依据。
恢复期：在下丘脑－垂体损伤的急性期过后，由于下丘脑－垂体系统损伤以及机体应激状态尚未完全消失，激素合成能力低下，无法长时间维持患者体内高激素水平，因此随着时间的推移，各种激素在外周血含量逐渐下降。功能性激素含量的下降可随着病程的延续或治疗而自愈；分泌性激素含量的下降可为急性期的延续，亦可为后期新的出现。长期的垂体功能减退会增加身材矮小、青春期延迟、代谢综合征、糖尿病、肾上腺功能不全和其他内分泌功能障碍的风险，严重影响患者的生命质量。所以，重型下丘脑－垂体损伤患者在中远期进行垂体功能检测更具有临床诊治意义。（１）中枢性肾上腺皮质功能减退：定义为清晨皮质醇＜３μｇ／ｄｌ，或胰岛素耐受试验血糖＜４０ｍｇ／ｄｌ时，皮质醇＜２０μｇ／ｄｌ［３２］。临床上常表现为面色苍白、低血糖、乏力、倦怠、纳差等。在感染、创伤、手术等应激时可出现肾上腺危象，如不及时抢救，可危及生命。（２）生长激素功能减退（ｇｒｏｗｔｈｈｏｒｍｏｎｅｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＧＨＤ）：定义为对应性别年龄组的胰岛素样生长因子１下降，或胰岛素耐受试验血糖＜４０ｍｇ／ｄｌ时，生长激素＜５ｎｇ／ｍｌ。若ＧＨＤ发生在女性（１０～１２岁）、男性（１３～１５岁），患者可能会在一生中面临身材矮小的风险。发生在成人则可能出现肥胖增加、肌肉质量下降、疲劳等。（３）中枢性甲状腺轴功能减退：定义为游离甲状腺素降低伴ＴＳＨ水平正常或下降［３３］。主要临床表现为疲劳、头发干燥、皮肤干燥、便秘、体重增加、心动过缓。如果发生在婴幼儿而且未及时治疗则会出现发育迟缓及智力残疾。（４）性腺轴功能减退：定义为成年男性睾酮下降伴卵泡刺激素、*体生成素水平正常或下降，女性雌激素下降伴卵泡刺激素*体生成素正常或下降［３４－３６］。发生在青春期前则可出现青春期发育迟缓或缺失。发生在成人经常会有继发性闭经、性欲减退及骨质疏松。三、展望综上所述，若在临床上无法对神经重症患者下丘脑－垂体损伤进行早期诊断，会对患者预后和生命质量产生显著影响。我们认为，对神经重症急性下丘脑－垂体损伤进行分级对临床诊断有明确的指导意义，故提出如下建议（表２）。利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
上述早期所有并发症均可通过自主神经+下丘脑网络解释及可用六合手进行干预
限于个人认知水平，错误在所难免，如有错误敬请指正，如需深度学习，请下载学习。仅供个人参考。
RHOTON曾经说：哪怕只有一个人从中获益，也达到了目的。
也有人说：驽马十舍，不耻最后，以迂为直，也可以达到目的。
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