第一章精神与中枢神经系统疾病用药
第二节抗癫痫药
癫痫症是一种慢性发作性神经症状，是大脑神经元高度异常放电导致反复发作的、短暂的脑功能紊乱，其发病与脑内多种活性物质代谢异常有关。癫痫分为多种类型，常见的有部分性发作，属于局限性发作；失神性发作（小发作）、强直-阵挛性发作（大发作）、属于全身性发作，以及癫痫持续状态。
抗癫痫药（AEDs）是可以消除或减轻癫痫发作频率的药物，即消除或减轻大脑对各种导致发作的刺激的反应。
主要的抗癫痫药物在结构上分传统AEDs和新型AEDs。从结构上分为二苯并氮（艹卓）类、乙内酰脲类、巴比妥类、苯二氮（艹卓）类、脂肪酸衍生物及其他抗癫痫药。
一、药理作用与作用机制目前对于AEDs的作用机制尚未完全了解，有些AEDs是单一作用机制，而有些AEDs可能是多重作用机制。了解AEDs的作用机制是恰当的选择药物、了解药物之间相互作用的基础。
1.钠通道阻滞
现有抗癫痫药的最常见作用机制是阻滞电压依赖性的钠通道，抑制突触后神经元高频动作电位的发放，以及通过阻断突触前Na+通道与动作电位发放，阻断神经递质释放，从而调节神经兴奋性，达到抗惊厥作用。
二苯并氮（艹卓）类的代表药有卡马西平、奥卡西平。卡马西平具有抗惊厥、抗癫痫、抗神经性疼痛等多种作用，主要通过增强钠通道的灭活效能，限制突触后神经元高频动作电位的发散，以及通过阻断突触前钠通道和动作电位发散，阻断神经递质的释放，从而调节神经兴奋性，产生抗癫痫作用。乙内酰脲类药物通过减少钠离子内流而使神经细胞膜稳定，限制Na+通道介导的发作性放电的扩散。代表药苯妥英钠可延长通道失活时间而减少钠和钙离子内流，抑制神经元持续性高频发放，阻止异常放电向周围的传导。
拉莫三嗪为电压敏感性钠通道阻滞剂，通过减少钠通道的钠内流而增加神经元的稳定性。在体外培养神经元中，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸透发的爆发性放电；阻滞癲痫病灶快速放电和神经元去极化，但不影响正常神经兴奋传导。
2.γ-氨基丁酸调节
γ-氨基丁酸(GABA)是一种神经递质，广泛分布于整个中枢神经系统，发挥突触后抑制作用。GABAA受体复合物存在与GABA、苯二氨（艹卓）类药物及苯巴比妥结合的位点。印防己*素及其他类似的促癫痫发作物质与GABAA受体结合并阻断氯离子通道，从而防止突触后抑制。一些抗癫痫药，其作用为通过减少γ-氨基丁酸转氨酶(GABA-T)对GABA的代谢、减少神经元和神经胶质细胞对GABA的再摄取或增加经谷氨酸脱氢酶(GAD)生成的GABA,来增加GABA的供应，如丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪和托吡酯。还有一些抗癫痫发作药可改善内源性GABA介导的抑制作用，如苯二氮（艹卓）类、左乙拉西坦和非氨酯。
3.钙通道阻滞作用
神经元中存在3种钙通道，每一种钙通道的再激活速度和电压依赖性都不同。低阈值T型钙电流会快速失活。这些神经元可能是与失神发作相关的丘脑皮层回路的必须组成部分，失神发作是全面性发作的一种亚型，会出现短暂凝视且脑电图显示特征性的3次/秒的棘慢复合波。乙琥胺会减弱丘脑神经元中的T型钙电流，这种电流在膜电位变得更加超极化时会进一步被减弱。乙琥胺可有效治疗失神发作，但对全面强直-阵挛性癫痫发作或局灶性癫痫发作无效。
加巴喷于与电压依赖性钙通道的a2-δ辅助亚基结合，可能抑制钙离子内流并减少神经递质释放。加巴喷丁及相关化合物的结构活性研究显示，其与该受体的结合与抗癫痫发作的活性有较强的相关性。普瑞巴林的化学结构与加巴喷丁类似，且其与加巴喷丁一样，具有多种可能的作用机制。该药同样作用于电压门控性钙通道的a2-δ亚基结合，并调节钙电流。该药还会调节几种神经递质的释放，包括谷氨酸、去甲肾上腺素和P物质。该药作用的综合效应为抑制神经元兴奋性。4.影响谷氨酸受体
谷氨酸是最常见的兴奋性神经递质。人体中存在2种谷氨酸受体：离子通道型和代谢型。离子通道型受体通过与谷氨酸结合激活离子通道，而代谢型受体通过G蛋白信号级联间接激活离子通道。目前认为，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异（口恶）唑丙酸(AM-PA)这两种离子通道型谷氨酸受体在癫痫的发生和扩散中发挥作用。非氨酯和托吡酯部分程度上通过拮抗NMDA发挥作用。5.促进氛离子的内流
苯巴比妥与GABAA受体结合，通过延长GABA介导的氯离子通道开放的时间，来增强GABA的作用。该过程使跨膜的氯离子内流增加，引起神经元超极化。二、临床用药评价(一)作用特点1.卡马西平
口服吸收慢而不规律，经肝脏代谢，并能诱发肝药酶活性，加速自身代谢，代谢产物存在药理活性，经肾脏和粪便排泄。抗癫痫作用由于自身诱导代谢差异，起效时间也存在差异。2.苯妥英钠
产生抗癫痫作用时，不引起中枢神经系统的全面抑制。苯妥英钠口服吸收较缓慢，绝大部分在小肠内吸收，肌内注射吸收不完全且不规律。血浆蛋白结合率高，主要与白蛋白结合。主要在肝脏内代谢，代谢产物无药理活性，经肾脏排泄，碱性尿排泄较快。苯妥英钠能诱导肝脏微粒体酶，因而加速了与这些酶有关的药物代谢。苯妥英钠体内代谢过程存在限速或饱和现象，在小剂量时代谢呈一级动力学过程，而大剂量、血药浓度较高时则为零级动力学过程。因此，其半衰期随着剂量与血药浓度的变化而发生改变，当剂量增大、血药浓度较高时，其半衰期延长，容易出现蓄积中*。因此强调要进行血药浓度监测，根据测定结果合理调整剂量，以免发生*性反应。苯妥英钠对局限性发作和全面强直-阵挛性发作有效，对失神发作、失张力发作、肌阵挛发作疗效较差。3.丙戊酸(VPA)
是一种广谱抗癫痫发作药，可单独使用或与其他药物联用治疗全面性和局灶性癫痫发作。该药具有多种细胞作用机制，与其广泛的临床作用一致。丙戊酸可增加脑内GABA浓度，目前无证实对GABA-a受体产生任何直接影响，但对GABA-β受体的突触前作用可能增加GABA的释放。抑制神经末梢的GABA-T，也可能增加突触前GABA大平。此外，丙戊酸可能通过激活GAD而增加GABA的合成。丙戊酸通过阻断电压依赖性钠通道来抑制神经元高频率重复放电，但其与钠通道结合的部位与卡马西平和苯妥英钠不同。
4.苯巴比妥治疗全面性和局灶性癫痫发作。然而，由于该药具有镇静作用，故其临床应用有限。苯巴比妥主要在肝脏经CYP系统代谢，25%以原型经肾脏排泄。
5.左乙拉西坦是一种广谱抗癫痫发作药，被批准在以下情况中作为辅助治疗：儿童及成人癫痫患者的局灶性发作、12岁及12岁以上青少年肌阵挛性癫痫患者的肌阵挛性癫痫发作，6岁及6岁以上特发性全面性癫痫患者的原发性全面强直-阵挛性癫痫发作。该药的最常见副作用为镇静。6.拉莫三嗪
为电压依赖性钠通道阻滞药，通过减少钠内流而稳定神经细胞膜。在体外培养神经元中，可以抑制谷氨酸诱发的爆发性放电；阻滞病灶的异常高频放电和神经细胞膜去极化，但不影响正常神经细胞的兴奋传导。本品可对抗超强电刺激引起的强直性惊厥，此作用比苯妥英钠强。
(二)药物相互作用1.卡马西平①与对乙酰氨基酚合用使肝*性增加，并使对乙酰氨基酚的疗效降低。②与香豆素类抗凝血药合用，由于卡马西平对肝药酶的诱导作用，抗凝血药的血药浓度降低，半衰期缩短，抗凝作用减弱，应监测凝血酶原时间，调整剂量。③与单胺氧化酶抑制剂合用可引起高热或高血压危象、严重者惊厥甚至死亡，两药应用至少间隔14日。当卡马西平用于治疗癫痫时，单胺氧化酶抑制剂可以改变癫痫发作类型。④奥卡西平与其他抗癫痫药合用，通过肝药酶诱导，使卡马西平、苯妥英钠的半衰期缩短至14小时以下。⑤与丙成酸钠合用，抑制丙戊酸钠代谢，使半衰期延长。因此与丙戊酸钠合用，剂量应减半。2.苯妥英钠①苯妥英钠与糖皮质激素、含雌激素的口服避孕药、促皮质激素、环孢素、左旋多巴等合用时，因为苯妥英钠可诱导肝药酶，加速上述药物代谢，降低上述药物的疗效。②与香豆素类抗凝血药、氯霉素、异烟肼等药合用，使苯妥英钠的血浆药物浓度增高，从而增强疗效或引起不良反应。③苯妥英钠与卡马西平合用，可通过肝药酶诱导而降低卡马西平的血浆药物浓度。④苯妥英钠与大量抗精神病药或三环类抗抑郁药合用可能会诱发癫痫发作。3.丙戊酸钠①乙醇可加重丙戊酸钠的中枢抑制作用。②麻醉药或其他中枢抑制药与本品合用，中枢抑制作用增强。③与亚胺培南、美罗培南、厄他培南、多立培南等抗生素合用，本品的血药浓度降低，癫痫失控的风险增加。④与拉莫三嗪合用，可导致拉莫三嗪的代谢下降，消除半衰期延长，导致出现*性以及增加严重皮肤反应的风险。⑤与华法林或肝素等抗凝药及溶血栓药合用，可引起出血。⑥与阿司匹林或双嘧达莫合用，可由于抑制血小板聚集而使出血时间延长。4.加巴喷丁①合用吗啡可升高本药的血药浓度。②合用其他具镇静作用的药物具潜在协同镇静作用。③合用含氢氧化铝和氢氧化镁的抗酸药可使本药生物利用度降低。推荐给予抗酸药至少2h后再使用本药。④合用氢可酮可降低氢可酮的暴露量。⑤合用酒精时可加重嗜睡、头晕，用药期间不应饮酒。5.左乙拉西坦①治疗剂量范围内左乙拉西坦及其主要代谢物，既不是人体肝脏细胞色素P、环氧化酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制剂，也不是它们具有高亲合力的底物。因此，不易出现药代动力学相互作用。②左乙拉西坦血浆蛋白结合率低，不易产生因与其他药物竞争蛋白结合位点所致临床显著性的相互作用。6.拉莫三嗪①合用丙戊酸钠，两药对肝脏代谢的竞争，引起丙戊酸钠浓度降低，而拉莫三嗪的代谢减慢，半衰期大幅延长，出现不良反应的风险增加。②与苯妥英钠、卡马西平、苯巴比妥和扑米酮合用，拉莫三嗪的代谢加快，血药浓度降低。(三)典型不良反应和禁忌1.卡马西平常见视物模糊、复视、眼球震颤、头痛。少见变态反应、Stevens-Johnson综合征或中*性表皮坏死松解症、皮疹、严重腹泻、稀释性低钠血症或水中*、红斑狼疮样综合征。对于亚裔患者，推荐在开始卡马西平治疗前筛查患者是否携带HLA-B*等位基因。使用卡马西平可致再生障碍性贫血和粒细胞缺乏，治疗期间若出现明显骨髓抑制应考虑停药。使用卡马西平发生皮疹的患者，在使用奥卡西平、拉莫三嗪、苯妥英钠时也更可能发生皮疹。禁用于已知对卡马西平和相关结构药物过敏者；房室传导阻滞者；血清铁严重异常；有骨髓抑制史的患者；具有肝卟啉病病史的患者；严重肝功能不全等病史者；应避免与单胺氧化酶抑制剂合用。在服用卡马西平之前。停服单胺氧化酶抑制剂至少两周，若临床状况允许可更长。2.苯妥英钠常见行为改变、笨拙或步态不稳、思维混乱、共济失调、眼球震颤、肌力减弱、嗜睡、发音不清、手抖、齿龈增生、出血及昏迷。不良反应与血浆药物浓度密切相关，血浆药物浓度超过20μg/ml时出现眼球震颤，超过30μg/ml时出现共济失调，超过40μg/ml会出现严重不良反应，如嗜睡、昏迷。禁用于对苯妥英钠有过敏史或阿斯综合征、二~三度房室阻滞、窦房结阻滞、窦性心动过缓等心功能损害者。3.丙戊酸钠常见的不良反应有食欲减退、体重减轻、腹泻、消化不良、恶心或呕吐、月经周期改变、视物模糊、情绪反复无常。罕见有食欲增加、便秘、脱发、眩晕、疲乏、健忘、头痛、共济失调、眼球震颤、异常兴奋、不安和烦躁。应注意：过敏性皮疹；血小板减少症或血小板聚集抑制以致异常出血或瘀斑；肝脏中*出现球结膜和皮肤*染；致死性肝功能障碍，胰腺炎；月经不规则及多囊卵巢；体重增加。禁用于对本药、双丙戊酸钠或丙戊酰胺过敏者；肝病或明显肝功能损害(包括急慢性肝炎、肝卟啉病)者；有严重肝炎(尤其药源性)史或家族史者；有药源性*疸个人史或家族史者。4.加巴喷丁最常见的不良反应是嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、恶心、呕吐、体重增加、血糖波动、共济失调、眼球震颤、感觉异常。偶有出现抑郁及情绪化倾向。可引发过敏反应，严重的有Stevens一Johnson综合征、罕见的有癫痫大发作、昏迷。禁用于对本药过敏者和急性胰腺炎患者。5.左乙拉西坦常见呕吐、食欲不振、感染、虚弱困倦、头痛、头晕，行为异常、抑郁、紧张、情感障碍、心境不稳、敌意行为。严重的不良反应有血细胞减少、肝衰竭等。禁用于对本药或其他吡咯烷酮衍生物过敏者。6.拉莫三嗪常见高血压、心悸、直立性低血压、晕厥、心动过速、血管舒张、热潮红。严重的有面部皮肤水肿、肢体坏死、腹胀、光敏性皮炎等。也需要注意多形红斑、Stevens一Johnson综合征、中*性表皮坏死、贫血等情况。禁用于对本药过敏者。（四）特殊人群用药
（1）驾驶员和机械操作者。患有癫痫病史的患者，只能在他们已有1年无发作，或已确定在3年中只在睡眠时发作而无觉醒发作时，才有可允许驾驶轿车或小型货车（绝不可驾大货车或大轿车等车辆及运营车辆）；有晕厥的患者不应驾驶或操作机械。患者不要在撤用抗癫痫药物期间开车，而应于撤药后6个月再驾车。
（2）妊娠及哺乳期妇女应用抗癫痫药有致畸风险，尤其神经管和其他相关缺陷的风险增加，特别是与卡巴西平、拉莫三嗪、奥卡西平、苯妥英钠、丙戊酸钠联合应用。应告知育龄妇女服用抗癫痫药可能产生的后果，拟妊娠或妊娠期妇女应向专家咨询，并提供产前筛查（甲胎蛋白检测和孕中期超声波检查）。
（3）对接受抗癫痫药治疗的妇女、为降低神经管缺陷的风险，建议在妊娠前和妊娠期应补充叶酸，一日5mg。抗癫痫药在血浆中的浓度在妊娠期可发生改变，尤其是在妊娠后期。抗癫痫药的剂量在妊娠期和分娩后应小心监测，并根据临床情况随时调整。在妊娠后期3个月给予维生素K，一日10mg，可以有效地预防任何抗癫痫药相关的新生儿出血的风险。老年人对本品较为敏感，可引起认知功能障碍、精神错乱、激动、不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再生障碍性贫血。
三、代表药品
卡马西平
Carbamazepine
用于治疗癫痫、躁狂症、三叉神经痛、神经源性尿崩症、糖尿病神经病变引起的疼痛；预防或治疗躁狂-抑郁症。
口服：
（1）成人：
1.成人用于癫痫治疗，初始剂量一次～mg，一日1～2次，渐增剂量至最佳疗效（通常一日mg，一日2～3次）。
2.用于躁狂症的治疗和躁狂-抑郁症的预防治疗，剂量一日～mg，通常剂量一日～mg，分2～3次服用。
3.用于三叉神经痛，初剂量一次mg，一日2～3次，渐增剂量至疼痛缓解。
4.乙醇戒断综合征：一次mg，一日3～4次。
5.中枢性尿崩症：平均剂量一次mg，一日2～3次。
（2）儿童：
一日10～20mg/kg，1岁以下一日～mg，1～5岁一日～mg，6～10岁一日～mg，11～15岁一日～0mg，分3～4次服用。维持量调整到血浆药物浓度为4～12ug/ml之间。
（1）妊娠期妇女慎用；哺乳期妇女不宜使用。
（2）冠状动脉硬化等心脏病、肝脏疾病、肾脏疾病或尿潴留者、糖尿病、青光眼、使用其他药物有血液系统不良反应史者、抗利尿激素分泌异常或有其他内分泌紊乱者慎用。
（3）老年人对本品较为敏感，可引起认知功能障碍、精神错乱、激动、不安、焦虑、房室传导阻滞或心动过缓，也可引起再生障碍性贫血。
（4）用药前、后及用药时应监测全血细胞计数及进行血清铁检查。在给药前检查1次，治疗开始后应经常复查达2～3年，项目包括尿常规、血尿素氮、肝功能检查、血浆药物浓度监测、眼科检查。
片剂：
（1）mg；
（2）mg；
（3）mg。
苯妥英钠
Phenytoinsodium
用于治疗强直-阵挛性发作、单纯及复杂部分性发作、继发性全面发作和癫痫持续状态；可用于治疗三叉神经痛、稳性营养不良性大疱性表皮松解症、发作性舞蹈手足徐动症、发作性控制障碍、肌强直症及三环类抗抑郁药过量时心脏传导障碍等；也适用于洋地*中*所致的室性及室上性心律失常。
口服或静脉注射：
（1）成人常用量，一日～mg，开始时一次mg，一日2次，1～3周内增加至一日～mg，分3次服用，极量一次mg，一日mg。由于个体差异，用药需个体化。应用达到控制发作和血浆药物浓度达稳态后，可改用长效（控释）制剂顿服。如发作频繁，可按体重12～15mg/kg，分2～3次服用，每隔6h给予1次，第2日开始给予mg（或1.5～2mg/kg），一日3次，直到调整至恰当剂量为止。
（2）儿童常用量，开始一日5mg/kg，分2～3次服用，按需调整，一日不超过mg。维持量为4～8mg/kg或mg/m2，分2～3次服用。
（1）本品可透过胎盘屏障而致畸；服用苯妥英钠的孕妇所分娩的新生儿发生危及生命的出血危险性增高，通常在出生后24小时内；苯妥英钠还可使母体维生素K减少，增加分娩时出血的危险，分娩前一个月应预防性补充维生素K，产后立即给新生儿注射维生素K减少出血危险。用药期间应停止哺乳。
（2）嗜酒、贫血、心血管病、糖尿病、肝肾功能损害、甲状腺功能异常者慎用。
（3）儿童应经常监测血浆药物浓度，以决定用药次数和用量。儿童齿龈增生发生率高，应加强口腔卫生和按摩齿龈。小儿长期服用可加速维生素D代谢，造成软骨病或骨质异常。
（4）用药期间须监测血常规、肝功能、血钙、脑电图和甲状腺功能等，静脉使用本品时应进行持续的心电图、血压监测。
（5）老年患者慢性低蛋白血症的发生率较高，治疗上合并用药又较多，药物彼此间相互作用复杂，所以老年患者应用苯妥英钠时须慎重，用量应偏低，并经常检测血浆药物浓度。静脉注射时速度需减慢，2～3min内不超过50mg。老年人较易嗜睡，最好在睡前服用。
（6）癫痫患者应用苯妥英钠治疗后需观察9～14日，当患者不能耐受或有过敏反应时，须立即停药。如果皮疹为片状、紫癜状、大疱性或红斑狼疮样，则不能再次应用。
（7）若出现中枢神经或小脑中*症状时，减量或停药可改善或消失。对中枢神经的影响常在长期应用且血浆药物浓度超过30ug/ml后发生，偶见于低浓度时。
片剂：
（1）50mg；
（2）mg。
注射液：
（1）mg；
（2）mg。
丙戊酸钠
SodiumValproate
用于各种类型的癫痫，包括全身性强直-阵挛性发作及部分性发作；尚可用于双相情感障碍相关的躁狂发作。
（1）口服：
1.成人常用量：一日15mg/kg或一日～1mg，分2～3次服用。开始时5～10mg/kg，1周后递增，至发作控制为止。当一日用量超过mg时应分次服用，以减少胃肠刺激。一日最大剂量不超过30mg/kg或一日1.8～2.4g。
2.儿童常用量：一日20～30mg/kg，分2～3次服用，按需每隔1周增加5～10mg/kg，至有效或不能耐受为止。
（2）静脉滴注：
用于临时替代时（如等待手术时），末次口服给药4h至6h后静脉给药，溶于0.9%氯化钠注射液，持续静脉滴注超过24h，一日分4次静脉滴注，一次时间需超过1h。需要快速达到有效血浆药物浓度并维持时：以15mg/kg剂量缓慢静脉注射，超过5min，然后以每小时1mg/kg的速度静脉滴注，使血浆丙戊酸浓度达到75mg/L，并根据临床情况调整静脉滴注速度。一旦停止静脉滴注，需即口服给药，以补充有效成分，口服剂量可用以前的剂量或调整后的剂量。
（1）妊娠期妇女用药应权衡利弊，哺乳妇女慎用。
（2）肝病或明显肝功能损害者禁用；肾功能不全者需减少剂量，且应根据临床监测调整剂量。
（3）3岁以下儿童使用本品发生肝功能损害的危险较大，且本品可蓄积在发育的骨骼内，需引起注意。
（4）用药前、后及用药时应监测全血细胞计数、出凝血时间、肝肾功能，肝功能在最初半年内宜每1～2月复查1次，半年后复查间隔酌情延长；必要时监测血浆丙戊酸钠浓度。
（5）服用本品者出现腹痛、恶心、呕吐时应及时检查血清淀粉酶。
（6）用药期间禁酒。
（7）停药时应渐减量。
（8）与具有肝*性的药物合用，可增强肝*性，应避免合用，有肝病史者应用丙戊酸钠需经常检测肝功能。
片剂：
（1）mg；
（2）mg；
（3）mg；
（4）mg。
糖浆剂：
（1）5ml:mg；
（2）5ml:mg。
口服液：
ml:12g。
注射液：
4ml:mg。
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