TUhjnbcbe - 2021/9/6 23:09:00
共识信息中国肢端肥大症诊治共识（版）制定者：中国垂体腺瘤协作组出处：[J].中华医学杂志,,(27):-.DOI:10./cma.j.cn-0106-.通讯作者：王任直、王海*摘要：《中国肢端肥大症诊治共识（版）》是对版指南的修订，结合国内外垂体腺瘤研究进展、肢大诊治的循证证据和我国国情，制定的肢端肥大症诊断、治疗和随诊的规范流程，提出早期筛查、倡导肢大并发症的规范诊治和长期随访，强化对肢大患者多学科合作诊疗（MDT）模式及个体化诊治的理念。经20余年的实践提高，一些垂体腺瘤治疗中心的MDT团队已经进一步建设为垂体瘤卓越诊疗中心（Pituitarytumorcentersofexcellence，PTCOE），PTCOE除了为患者提供高质量诊疗服务外，还具备医师培训、患者教育和科学研究的责任和能力。参考阅读：中华医学会神经外科23篇指南共识一览（-）中国脑胶质瘤指南共识15篇一览（-）共识全文肢端肥大症（以下简称肢大）是一种起病隐匿的慢性进展性内分泌代谢性疾病。肢大病因是体内产生过量的生长激素（GH），其中超过95%的肢大患者是由分泌GH的垂体腺瘤所致。GH刺激肝脏产生胰岛素样生长因子-1（IGF-1），肢大患者长期过量分泌的GH和IGF-1促进全身软组织、骨和软骨过度增生，导致患者出现典型肢大症状、体征，并可引起呼吸系统、心血管系统、消化系统和糖代谢等多器官/系统并发症；垂体腺瘤（以下简称腺瘤）局部压迫或侵袭可致患者头痛、视觉功能障碍和腺垂体功能减退等。肢大及相关并发症严重影响患者健康、生活质量和寿命。我国肢大临床流行病学数据不详。国外报道肢大患病率为（2.8~13.7）/10万，年发病率为（0.2~1.1）/10万［1］。患病率无显著的性别差异，确诊时中位年龄为40.5~47.0岁，延迟诊断长达4.5~9.0年以上，延误诊断会显著增加肢大患者并发症发生率和治疗难度。随着遗传学技术的发展，发现部分患者（特别是巨人症型肢大患者）的垂体生长激素腺瘤与单基因突变等相关。至今已知和肢大相关的遗传缺陷疾病包括多发性内分泌腺瘤病1型和4型（MEN1和CDKN1B）、家族性孤立性垂体腺瘤（AIP）、McCune-Albright综合征（GNAS1）、Carney复合征（PRKAR1A）、3P（副神经节瘤-嗜铬细胞瘤-垂体腺瘤）综合征（SDHA、SDHB、SDHC、SDHD）、X染色体连锁肢端肥大性巨人症（GPR）等。《中国肢端肥大症诊治共识（版）》是对版指南的修订，结合国内外垂体腺瘤研究进展、肢大诊治的循证证据和我国国情，制定的肢端肥大症诊断、治疗和随诊的规范流程，提出早期筛查、倡导肢大并发症的规范诊治和长期随访，强化对肢大患者多学科合作诊疗（MDT）模式及个体化诊治的理念。经20余年的实践提高，一些垂体腺瘤治疗中心的MDT团队已经进一步建设为垂体瘤卓越诊疗中心（Pituitarytumorcentersofexcellence，PTCOE），PTCOE除了为患者提供高质量诊疗服务外，还具备医师培训、患者教育和科学研究的责任和能力。诊断一、临床表现垂体GH腺瘤所致肢大患者的临床表现包括GH和IGF-1过量分泌所致临床症状、腺瘤局部侵犯所致症状［2］、腺垂体功能减退、垂体卒中和其他临床表现。（一）GH和IGF-1过度分泌相关的临床表现患者临床表现隐匿，常在起病后较长时间被察觉，多数患者是因相关并发症就诊时得以诊断。1.肢体与面容改变：高水平的GH和IGF-1可以促进骨骼及软组织增生，可导致骨骺尚未闭合的儿童青少年发生巨人症［3］；而成年患者出现肢大相关的肢体及面容改变，包括眉弓和颧骨突出、鼻翼增宽、嘴唇增厚、齿列稀疏、舌体肥厚、反咬合、下颌前突、手足肥大等；此外，患者可出现多汗、皮脂腺分泌旺盛、皮肤粗糙增厚和褶皱等［2］。2.心血管并发症：心血管疾病是肢大患者最常见的并发症［4］。左心室肥厚在肢大患者中发生率在70%~80%以上［4］；14%的患者可出现心肌纤维化［5］；高达60%的患者存在舒张功能障碍，但临床表现较轻或无临床症状［4］；不足3%的患者会进展为心肌收缩功能障碍［6］；30%~60%的肢大患者合并高血压［7］；心律失常在肢大患者中不常见，部分患者心电图可出现长QT间期改变或室性心律失常。此外，肢大患者高血压、高脂血症和糖代谢异常等并发症增加患者缺血性心脏病的发生风险［7］。心血管系统并发症是肢大患者常见死亡原因之一。3.糖脂代谢相关并发症：（1）葡萄糖代谢：GH过量分泌导致肢大患者发生胰岛素抵抗，病程较长者可发生胰岛素分泌不足，从而引起糖代谢异常［8］。糖代谢异常是肢大最常见的代谢并发症，20%~56%的患者发生糖尿病，16%~46%的患者存在糖耐量异常［2］。（2）脂代谢：GH通过增加脂肪分解引起游离脂肪酸水平升高，进而导致高甘油三酯血症、高密度脂蛋白胆固醇降低，13%~51%的肢大患者出现血脂紊乱［4］。4.呼吸系统并发症：GH和IGF-1过量分泌刺激患者上颌骨及下颌骨生长、软组织增厚、上呼吸道结构改变致患者出现睡眠呼吸暂停综合征［2］。60%~80%的患者出现睡眠呼吸暂停，尤以男性多见，其中2/3患者为阻塞性睡眠呼吸暂停［2］。呼吸系统并发症是增加手术期麻醉风险的重要因素之一，临床研究显示62.5%的肢大患者存在麻醉插管困难，且血清IGF-1水平为独立预测因子［9］。5.骨和骨关节系统并发症：肢大相关的骨关节并发症包括关节软骨增厚、骨关节病和椎体骨折［2］。50%~70%的肢大患者并发骨关节病，患病率是正常人群的2倍，常累及肩、膝和髋关节［10］；肢大患者的椎体骨折患病率是正常人群的3~8倍，活动性肢大患者椎体骨折的发生率可高达60%［7］。GH和IGF-1过量分泌使骨转换增加，致松质骨和皮质骨微结构损伤，控制GH水平可以改善骨转换异常，降低患者骨折发生风险。然而由于骨微结构的不可逆性损伤，部分肢大患者即使病情控制稳定，仍存在较高的椎体骨折风险［11］。6.神经肌肉系统并发症：肢大患者较常出现双手麻木疼痛、肌力下降等症状，神经检查可发现正中神经运动和感觉传导异常。骨、软骨和软组织增生可压迫正中神经引起腕管综合征。长期病情活跃的肢大患者可出现活动耐力的下降，肌电图可有肌病的表现。有效控制GH水平后肌力可逐渐改善。7.肿瘤相关并发症：恶性肿瘤是肢大患者的主要死亡原因之一。有关肢大患者合并恶性肿瘤发生风险的流行病学资料仍不一致。但肢大患者发生结肠息肉的风险显著增加是明确的，结肠息肉的患病率为27%~55%［4］。多项研究显示肢大患者结肠癌的风险也较正常人群增加2~14倍［12,13,14,15,16,17］。肢大患者甲状腺结节的患病率可高达75%，其中部分患者为甲状腺恶性肿瘤［18,19］。（二）腺瘤压迫所致的症状腺瘤占位效应和侵袭所致的症状包括头痛、视功能损害、颅神经受累症状及高催乳素血症等。1.头痛：60%以上的肢大患者出现头痛，头痛的严重程度可能与腺瘤大小不相关［2，20］。头痛可能反映了腺瘤生长对硬脑膜的牵拉或者腺瘤侵袭海绵窦对三叉神经的刺激［20］。2.视觉功能损害：垂体微腺瘤的“盗血”现象以及大腺瘤对视交叉的直接压迫，可导致肢大患者视力下降、双眼或单眼颞侧视野缺损，持续压迫严重者可导致失明［21］。3.其他颅神经受累症状：垂体腺瘤侵犯海绵窦时可能累及第Ⅲ、Ⅳ和Ⅵ颅神经，表现为患侧眼球运动障碍、眼睑下垂、瞳孔扩大或对光反应迟钝和复视等。4.高催乳素血症：部分肢大患者存在高催乳素血症，由垂体柄效应或腺瘤激素共分泌导致［21］，高催乳素血症可导致女性患者出现月经紊乱或闭经、溢乳；男性乳房发育和性功能减退等症状。（三）腺垂体功能减退约80%的GH腺瘤为大腺瘤。由于腺瘤对正常垂体的压迫和侵袭，约2/3的患者存在不同程度的腺垂体功能减退［21］。患者可出现相关临床表现：如女性性腺功能减退所致月经紊乱、闭经和不孕；男性性功能减退；甲状腺功能减退引起的畏寒、便秘和浮肿；肾上腺皮质功能减退引起的乏力和纳差等［22］。（四）垂体卒中垂体腺瘤患者中垂体卒中的发生率为2%~12%［23］。垂体卒中的临床表现包括突然发生的头痛、视力下降、视野缺损或复视、垂体功能减退等相关表现，甚至有意识障碍等［24］。当患者突发上述症状时，应警惕急性垂体卒中可能。（五）其他临床表现垂体腺瘤体积巨大时，患者还可能出现梗阻性脑积水［21］。混合型垂体腺瘤，如GH和促甲状腺激素混合型腺瘤患者可合并出现与甲状腺功能亢进相关的高代谢症状。单基因突变导致的肢大患者可出现其他相关临床表现，如McCune-Albright综合征的肢大患者可出现颅骨等处多发骨纤维异常增殖症、皮肤牛奶咖啡斑等表现。肢大起病隐匿，临床上需注意筛查高危患者，以期早诊断早治疗。以下情况需警惕肢大可能，必要时进行血清GH和IGF-1筛查：无高危因素出现新发糖尿病、高血压；心室肥大或收缩、舒张功能障碍等心脏疾病；多关节疼痛；无诱因出现乏力、头痛、腕管综合征、睡眠呼吸暂停综合征、多汗、视力下降、结肠多发息肉和进展性特征性面容改变。二、实验室检查当临床怀疑肢大时，应检测患者空腹或随机血清GH、IGF-1水平，必要时行口服葡萄糖生长激素抑制试验（OGTT-GH抑制试验）明确诊断。1.GH：肢大患者GH水平升高，但正常人应激状态下GH分泌也会升高，故不推荐单纯依赖空腹或随机GH水平作为诊断肢大指标。当随机GH1.0μg/L且IGF-1水平在正常范围内可除外活动性肢大。2.IGF-1：血清IGF-1检测是肢大的重要生化诊断指标［21］，推荐用于存在典型肢大临床表现的患者，以及因睡眠呼吸暂停、糖尿病、高血压或垂体占位等疑诊患者的筛查［2］。健康成人的IGF-1水平随着年龄增长逐渐降低，因此应以年龄和性别匹配的正常范围作为参考指标。此外，妊娠期和青春期IGF-1水平会升高；全身炎症状态、慢性肝病、肝硬化、营养不良和神经性厌食、糖尿病控制不佳以及甲状腺功能减退症患者的IGF-1水平可能降低［25,26］。3.OGTT-GH抑制试验：推荐采用口服葡萄糖生长激素抑制试验中GH谷值（OGTT-GH谷值）明确肢大诊断［2］。试验方法：口服75g无水葡萄糖，分别在服用前（0min）和服用后30、60、90及min取血测定血糖及GH水平。年美国内分泌学会的肢端肥大症实践指南推荐将OGTT-GH谷值≥1.0μg/L作为诊断肢端肥大症的界值［21］。随着高灵敏度GH测定方法的广泛应用，GH的检测低限可达0.10~0.30μg/L，部分国家指南推荐OGTT-GH谷值诊断界值降至0.4μg/L［21，27］。本共识仍推荐肢大诊断标准为OGTT-GH谷值≥1.0μg/L。如OGTT-GH谷值1.0μg/L，但IGF-1水平升高，仍建议进一步评估肢大诊断的可能性，必要时密切随诊。三、影像学检查影像学检查是肢大患者诊断和治疗后随访的重要检查。建议首选鞍区磁共振成像（MRI）以了解GH腺瘤的位置、大小、形态及侵袭性。增强高分辨薄层、3D薄层等体素采集及动态增强MRI扫描等技术可有效提高垂体微腺瘤的检出率，了解大腺瘤与邻近组织的关系。如存在MRI检查的禁忌证情况则建议行鞍区增强螺旋CT检查。当腺瘤侵犯颅底骨质时，可考虑MRI联合CT检查。当生化证实肢大而MRI检查提示未发现垂体腺瘤时，应考虑生长抑素标记的核素显像和胸腹盆影像学检查，用于排除异位分泌生长激素释放激素（GHRH）或GH的肿瘤。其他器官累及情况可结合CT增强扫描或X线摄片检查辅助诊断。四、其他评估肢大患者除垂体GH/IGF-1轴的临床和生化评估外，还要