来源：21世纪经济报道
罕见病最重要的问题是如何实现早诊断、早治疗，尤其重要的就是早诊断。
21世纪经济报道记者季媛媛上海报道在被确诊并接受治疗前，喝水和上厕所是虎虎（化名）下课后只能做的两件事。而到了夜晚，虎虎需要频繁起夜。随着年龄的增加，虎虎多饮多尿越来越严重，尤其是上学之后，经常遭遇同学们异样的眼神。
这是因为虎虎在三岁初诊为肾性原因导致的尿崩症，但具体病因不明。在之后随访的七年里，接诊医生怀疑有法布雷病的可能，但由于缺乏监测和临床诊断的条件，无法确诊。直到年7月送检LSD高危筛查，α-GalA酶活性降低，生标lyso-GL3升高，基因GLA异常，虎虎被确诊法布雷病，是全球目前已知的第三例以尿崩症起病的法布雷病患者。
近些年，一个个罕见病患者的不幸遭遇开始走入公众视野，罕见病也受到更多
由于单病种罕见、临床症状缺乏特异性、病情呈进行性加重，我国溶酶体贮积症患者长期面临早期识别和诊断率不足的难题。溶酶体贮积症由于在胎儿发育期常常不表现出结构畸形，影像学检查不易发现，因此在常规产检中难以发现。
根据复旦大学出生缺陷研究中心的数据，年在我国，罕见病群体约为万人，能得到明确诊断的患者不足40%，平均确诊时间超5年，确诊费用高达5万元。以戈谢病为例，据《戈谢病患者生存状况调研报告》显示，61.9%的戈谢病患者有过误诊的经历，27.9%的患者需要1-5年才能确诊。
浙江大医院副院长、肾脏泌尿中心主任毛建华教授在接受21世纪经济报道记者采访时表示，罕见病最重要的问题是我们如何实现早诊断、早治疗，尤其重要的就是早诊断。因为罕见病的症状很不典型，有时候可能会散发在各个系统，一个患者绝对不可能主动跑来跟医生说我得了罕见病，而是因为其它的症状到各个专科就诊。然而由于一方面发病率低，大家对它的认识不足；一方面早期症状很不典型，又可能在每个系统都出现，所以就导致诊断会很困难，经常会被漏诊、误诊，导致患者接受治疗的时间会比较迟。
罕见性与复杂性导致诊断困难
虎虎是在3岁的时侯出现了不明原因的多饮、多尿症状。每天，虎虎饮水量最大达到6L，共十余次小便，一日总尿量3-4L，夜间需起夜数次。年7月，虎虎医院门诊就诊，初诊为肾性原因导致的尿崩症，但具体病因不明。
“导致尿崩有很多不同的原因，有的是中枢性尿崩，是由中枢的病变引起的；也有的是肾性尿崩，是由肾脏病变引起的；还有的女性在怀孕期间也会出现尿崩，虎虎是男童，这个原因可以排除。”毛建华表示，经过筛查以后我们发现不符合中枢性尿崩，因为病症不是由于抗利尿激素分泌过少引起的，所以我们当时就考虑他是肾性尿崩。但肾性尿崩一般会更早起病，在出生时或者是新生儿期、婴儿期就会出现，而虎虎的病症出现得相对较迟。当时我们并不知道具体病因是什么，给了些对症处理，他的症状略微改善，但是肯定没有完全控制好。
年-年的7年时间内，虎虎继医院门诊随访。随着年龄的增加，虎虎每天依旧喝水很多，尿量逐渐增加至每天6-8L，同时伴有低血钾的症状。接诊医生怀疑有法布雷病的可能，但由于缺乏监测和临床诊断的条件，依然无法确诊。直到年7月送检LSD高危筛查，结果显示α-GalA酶活性降低，生标lyso-GL3升高，基因GLA异常，再次确认为法布雷病。随后在年8月启动了酶替代治疗，接近1年的治疗后，虎虎尿崩症状改善，尿比重增加，血钾恢复基本正常，得以回归正常生活。
诊断难不止发生在虎虎身上。相关研究表明，法布雷病男性和女性患者从症状发作到正确诊断的平均延迟分别为13.7年和16.3年，更甚者症状出现和诊断之间的延迟时间可达20~50年。诊断延误易导致患者未能及时获得有效治疗。
另有研究显示，法布雷病成年男性、儿童男性和有症状的女性患者开始酶替代治疗时的平均年龄分别为36.2岁、13.8岁和45.1岁，启动时间分别延迟了13.4年、3.4年和5.3年。未能及时获得有效治疗，患者往往预后不佳。法布雷病情严重者出现心脑血管并发症或终末期肾病，甚至过早死亡，男性患者预期寿命减少约15~20年，女性患者减少约6~10年。
由于单病种罕见、临床症状缺乏特异性、病情呈进行性加重，我国溶酶体贮积症患者长期面临早期识别和诊断率不足的难题。溶酶体贮积症由于在胎儿发育期常常不表现出结构畸形，影像学检查不易发现，因此在常规产检中难以发现。
具体看来，医院焉传祝教授对21世纪经济报道记者表示，溶酶体贮积症主要因为起病隐匿和多系统受累而出现漏诊、误诊。“溶酶体贮积症不像急病症状一下就出现，患者马上会意识到来就诊。由于疾病的症状和体征的出现都非常缓慢，患者或者家属就觉得是身体的异质性造成的，孩子就是瘦或者弱，不是生病了，这就导致很多患者是在就诊其它的疾病的过程中不经意发现的，因此存在症状和体征的隐匿性不受
“另外这个病往往有多系统的受累，有的患者会以骨骼的症状就医，也有患者因为呼吸功能受累，到呼吸科就诊，如果医生对这个疾病认识不足就容易产生漏诊。因此增加对疾病的认知是非常重要的，我们有时候会成立MDT的会诊，让不同科室、相关科室都对这个疾病有认识，从不同的科室里面把这个病抓到。”焉传祝说。
早诊断才能早治疗，“在成人患者中也有很多已经肾功能衰竭的患者，然后再诊断为法布雷病，那个时候再治疗对肾脏来说就没什么用了，因为它已经衰竭了，只能对心脏或者神经系统等其他没有衰竭的脏器有保护，必须要做肾脏替代治疗，移植或者透析治疗，患者生活质量总体来说降低了很多。”毛建华补充道。
变被动接诊为主动筛查
很多罕见病都是被动接诊的，患者来门诊，甚至还有很多是无意中诊断的。如此，如何变被动接诊改变成主动筛查，尽早诊断成为关键。
毛建华表示，高危筛查、家系筛查和新生儿筛查是主要的筛查方法。“我们目前在做的主要是高危筛查，其次是家系筛查。高危筛查就是把怀疑有溶酶体贮积症症状的患者集中起来筛查，家系筛查则是通过新增患者，在有遗传病家族史中的家族成员中进行遗传病的筛查，这样效率会更高，能够更快、更早地发现还没有得到诊断的患者。目前中国大陆也有新生儿筛查，筛查项目也有很多，但是不包括法布雷病，如果开展法布雷病的筛查，新生儿都可以进行这样的筛查。”
开展高危筛查项目后，浙江大医院从多份血样中发现了9例法布雷病的患者，筛查确诊率约1.5%，远高于法布雷病的发病率。
同时，高危筛查项目持续推进家系筛查，以尽早发现可能患病的家庭成员。由于罕见病80%以上是遗传性的缺陷。进行家系筛查，能够帮助识别可能已经发病但尚未被诊断、或携带突变基因但未发病的家庭成员，从而使他们能够尽早接受适当的治疗或随访管理。而罕见病在普通人群中的发病率可能是十万分之一，也就是说如果我们要进行普查的话需要查十万个人才能查到一个患者，但如果通过家系筛查，一般通过每一个新增者就能进行筛查，相对高效。
以浙江大医院的数据为例：通过该院进行的家系筛查，发现了9个存在法布雷病遗传基因的家系，并发现了47名携带突变基因的家庭成员。即通过每个先证者，平均可以发现5.2个法布雷病患者。
虎虎确诊法布雷病后，虎虎的母亲也参与了筛查，并确诊为法布雷病基因突变的携带者。但患儿母亲目前症状轻微，尚未进行治疗。然而，目前家系筛查还面临着很多挑战。一方面来自于医务人员，一方面也来自于患者和患者的家系相应成员。
毛建华表示，目前医务人员对罕见病的认识还不足，由于其罕见性，目前医务人员一方面对法布雷病本身就缺乏足够的了解，特别是普通的医务人员。同时，患者及家属的疾病认知也有欠缺，一旦发现亲人有某个遗传病，有的家系成员会很配合，积极地把潜在的疾病找出来，但是也有家系成员不一定很理解。
“还不如让他们就这样快乐地成长，等以后再说，如果很早地发现了这个病，从此就背上了很沉重的思想负担。还有的情况不愿意查是因为觉得会影响将来孩子找对象。我碰到过很多这样的家长，特别是农村，医院人员去他们家抽血做检查，周围隔壁邻居可能会知道这家孩子患有遗传病，就会影响将来要找男朋友、女朋友。”毛建华说，曾经在临床碰到家长说，现在家里有一个孩子得了某个遗传病，另外一个孩子现在不想给他查，他们会认为反正有的遗传病如果查出来也没有什么药可以治疗。
虎虎在参与高危筛查前，虎虎妈妈也曾对此有所顾虑，担心确诊法布雷病后影响虎虎今后的人生发展，同时也担心确诊遗传病会对整个家族成员的生活产生影响。经过反复详细的医患沟通，伴随浙江省实行最新的医保*策，虎虎妈妈最终答允了参与筛查。虎虎本人也很想要参与检查。
“虎虎说，别的同学都不会每次上完一堂课45分钟就去上厕所，每个课间都去跑厕所，和别人不一样，这样很痛苦。”毛建华回忆道。
“我们国家人口众多，幅员辽阔，罕见病患者的检查和诊断还是更多要靠筛查筛出来，完全靠患者觉得自己有可能是这个病来就诊的情况还是很少。而通过筛查项目，就能够把这些患者早筛出来。因为现在已经有了专门的药物替代治疗即酶替代治疗，确诊以后我们希望早点启动治疗，对患者、对家庭、对社会都是非常好的。”医院杨林花教授对21世纪经济报道记者表示。
多方参与推进早诊早筛
在国家*策指引下，由北京健康促进会主办、赛诺菲与珀金埃尔默协办的溶酶体贮积症高危筛查项目在全国各地展开，针对戈谢病、庞贝病、法布雷病、黏多糖贮积症I型等患病人数仅为百人数量级的“超级罕见病”高危人群开展免费公益筛查，并自去年起新增了法布雷病家系筛查，聚焦家族中的致病基因，进行扩展筛查。截至年5月，高危筛查项目已覆盖全国31个省、市和区家医院，免费检测超过12，份患者血样，约名潜在疑似高危患者在高危筛查项目的支持下实现诊断。
以浙江大医院为例，在医院层面上，首先建立了儿童法布雷病的多学科诊疗团队，包括肾内科、心内科、神经内科、遗传代谢科等所有相关的科室群策群力，进行法布雷病的筛查工作。随后又在浙江省成立了法布雷病的儿童筛查团队。
罕见病诊断不易，治疗更难，我国罕见病面临整体诊疗能力不足的挑战，落实罕见病早期筛查和规范诊疗，推进罕见病规范诊疗建设，需要社会、医疗机构、药企、患者组织等共同参与和努力。
对于如何预防甚至进一步地减少发病率，毛建华表示，从罕见病家系成员角度，很重要的就是进行遗传咨询。患者要在生育的时候就进行遗传咨询，通过遗传咨询的方式就避免同样患有遗传病的孩子出生。
“从社会的角度来说，在中国我们有三级预防措施。一个是在怀孕之前，也就是遗传咨询；一个是在分娩之前，已经怀孕了还没有生下来；还有一个就是在分娩之后的新生儿筛查。如果我们能够把三级预防措施做好，那肯定可以在最大限度上减少遗传病的发生和进一步向下的延续。”毛建华表示。
杨林花教授对21世纪经济报道记者表示，由于罕见病的诊断复杂，我国缺乏准确的患者人数统计，为罕见病的药物研发和保障制度的*策制定造成挑战。持续推进罕见病的早期筛查工作，能够进一步明确我国罕见病的总体人数，为相关*策的制定提供参考和指引。针对有罕见病体征的高危患者进行集中筛查，是很高效的手段，能够第一时间发现患者，不延误治疗，也让患者乃至整个家庭不被“不知因、不确定”疾病阴影笼罩。
同时，在第三届溶酶体贮积症高危筛查项目的启动仪式上，人工智能-临床决策支持系统（AI-CDSS）被宣布首次应用于戈谢病领域，并成功落地医院。该院副院长吕海涛教授表示，《“十四五”国家临床专科能力建设规划》中提到，积极推动智慧医疗体系建设，加强人工智能等技术在医疗行业的探索实践。聚焦在罕见病领域，大约42%的罕见病患者可能会经过误诊，高达53%的临床医生对罕见病不够了解。
“这是由于罕见病涉及器官和部位繁杂，多数缺乏特异性的临床症状和检查指标，此外临床医师普遍缺乏罕见病的专业知识，也极易导致在临床上出现漏诊、误诊的情况。AI-CDSS系统为‘诊断难’提供了全新、智能化的解决方案。当医生遇到病情复杂、症状疑似罕见病的患者时，该系统会自动提醒医生，辅助判断，从而提高患者的早诊早治率，避免漏诊、误诊现象的发生。“吕海涛说。