半年销售破百亿，全年预期销售额直逼亿美元大关。在肿瘤免疫治疗领域的绝对王者Keytruda（帕博利珠单抗，简称：K药），除了在单药疗法中所向披靡外，还通过庞大的临床开发项目，在多个癌种中发掘着不同组合疗法的治疗潜力。
其中不得不提的就是K药联合制药的仑伐替尼（简称：可乐组合）进行的组合疗法的探索。
从年首次亮相ASCO至今，默沙东与卫材围绕可乐组合已经在超过10个癌种开展了12项研究，陆续取得三项突破性疗法认定并斩获两项适应证。
不过，可乐组合也并非一帆风顺。近日，默沙东宣布Keytruda联用Lenvima一线治疗晚期不可切除肝细胞癌(uHCC)患者的III期LEAP-研究未达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)的双重主要终点。
此前，可乐组合还在非小细胞肺癌、尿路上皮癌的研究中出现未达到主要临床终点。
数次翻车，K药+仑伐替尼的王炸会出现默克与GSK的PD-L1/TGFβ双抗从技惊四座到接连败北的窘境吗？在肝癌联合治疗的竞赛中，随着LEAP-研究的失败，未来一段时间内，罗氏T+A组合将会保有在晚期肝癌一线治疗方案中的优势地位。在“CP当道”的晚期肝癌一线治疗领域，还有谁在追赶领先的T+A？
王炸也翻车
LEAP-是一项多中心、随机、双盲III期临床试验（登记号：NCT），研究的优效性假设为：帕博利珠单抗+仑伐替尼治疗HCC患者的疗效要优于仑伐替尼单药，研究的主要终点为PFS和OS，次要终点包括客观缓解率(ORR)、缓解持续时间(DOR)、疾病控制率（DCR）、AE（不良事件）、SAE（严重不良事件）等。
研究结果显示，虽然接受K药+仑伐替尼与仑伐替尼单药治疗的患者的OS和PFS有改善的趋势；然而，这些结果不符合预先规定的统计计划的统计显著性。即未达到总生存率（OS）和无进展生存率（PFS）的双重主要终点。
LEAP-中，仑伐替尼单药治疗组的中位OS比先前报道的uHCC中评估仑伐替尼单药治疗的临床试验中观察到的更长。此外，K药与仑伐替尼的安全性曲线与之前报告的组合数据一致。据悉，默沙东和卫材计划在即将召开的医学会议上介绍这些数据。
年3月，默沙东与卫材签订了总额高达58亿美元的合作协议，开发口服多受体酪氨酸激酶抑制剂Lenvima（仑伐替尼）单药疗法以及与Keytruda的组合疗法。通过LEAP（LEnvatinibAndPembrolizumab）项目，开展了LEAP-LEAP共12项系列研究。针对包括子宫内膜癌、肝细胞癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌、头颈部鳞状细胞癌、尿路上皮癌、胆道癌、结直肠癌、胃癌、胶质母细胞瘤、卵巢癌和三阴性乳腺癌的不同肿瘤类型进行疗效分析。目前，可乐组合已经在肾癌、肝癌和子宫内膜癌领域先后斩获三项美国FDA突破性疗法认定，在肾癌、子宫内膜癌相关适应证中获批。
“可乐组合”的首次亮相便可以用惊人来形容。在年美国临床肿瘤协会（ASCO）中，K药联合仑伐替尼治疗肝癌入组的30例患者中，疾病控制率达到%。据ASCO的报道，初治的患者有1例完全缓解；扩展组（初治患者）ORR为35%；剂量递增组的有效率为66.7%；疾病控制率达到惊人的%，HBV的患者同样获益。疗效持续时间上，30例患者中有23例仍然持续有效，疗效持久。中位PFS为9.69个月。
年9月，“可乐组合”获FDA批准用于治疗系统治疗后疾病进展不适合手术或放疗的且不伴有微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的晚期子宫内膜癌患者。该批准是基于单臂Ⅱ期KEYNOTE-/Study的临床试验结果。
在子宫内膜癌领域，去年7月22日，K药与仑伐替尼获批获批的新适应为铂类化疗后的晚期子宫内膜癌，不论是否是MSI-H或dMMR患者。基于KEYNOTE-/研究，在年SGO年会上的数据显示，经铂类化疗的患者，二线使用可乐组合相较于化疗，总生存期（OS）显著延长。
同样在年，日本厚生劳动省（MHLW）于12月27日批准K药联合仑伐替尼用于治疗癌症化疗后进展的不可切除的晚期或复发性子宫内膜癌患者。
在肾细胞癌方面，可乐组合也有所斩获。年8月12日，“可乐组合”一线治疗晚期肾细胞癌（RCC）的新适应证上市申请获美国FDA批准。本次批准是基于关键性Ⅲ期CLEAR/KEYNOTE-临床试验，在该试验中，共纳入了例晚期RCC患者，与常规的舒尼替尼方案相比，“可乐组合”在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和确认的客观缓解率（ORR）等疗效结局指标上表现出了具有统计学意义的显著改善。
一方面，可乐组合在多种类型肿瘤的联合治疗中展现了强劲疗效；另一方面，未达到主要临床终点的问题也陆续出现。
除了LEAP-，LEAP-、LEAP-此前也相继出现研究未达到主要研究终点的问题。
在ESMO免疫肿瘤学大会上公布的III期非小细胞肺癌领域的LEAP-的研究结果显示，OS为阴性结果,K药联合仑伐替尼不如联合安慰剂,提示这种方案在一线使用应慎重(ESMOIO#O)。
到了年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤大会（ASCOGU）上，LEAP-研究公布了结果，对于不适合铂类化疗的晚期尿路上皮癌患者，“可乐组合”相较于K药没有显著提高无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），研究未达到主要终点。
多项临床研究的折戟，让产业界难免有所担心，K药+仑伐替尼的王炸组合未来会陷入默克与GSK合作开发的PD-L1/TGFβ双抗（Bintrafuspalfa）从技惊四座到接连败北的窘境。
年2月，GSK与默克签署了一项总额高达42亿美元的全球合作开发协议，共同推进Bintrafuspalfa在难治性癌症中的开发。Bintrafuspalfa是一种结合抗PD-L1和TGF-β抑制的双功能融合蛋白,该疗法曾被宣传为Keytruda的未来竞争对手。但是自年以来Bintrafuspalfa已连续4项临床试验宣告失败。直到去年9月末，默克宣布与GSK达成一致协议，终止关于bintrafuspalfa（M）的合作。
谁在追赶T+A？
研究证实，抗血管生成药物不但有切断肿瘤营养供应的作用，还能够起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法的作用；而免疫治疗激活免疫系统后，又可促进血管正常化。因此，将这两种治疗手段联合使用，能够取得更有效、更协同的抗肿瘤效果，实现1+1＞2的效果。
近年来已经有多项免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物的组合获得FDA批准。
可乐组合的折戟，让罗氏的“T+A”疗法继续保有在这一领域的领先优势。
“T+A”，即阿替利珠单抗和贝伐珠单抗联合用药。“T+A”组合在年5月获得美国FDA批准作为肝癌免疫一线联合用药，被FDA批准用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝癌患者，是全球首个获批的肝癌免疫联合疗法，堪称肝癌治疗的里程碑。T+A组合成为十几年来，与以前的标准疗法相比，首个改善患者总生存期和无进展生存期的治疗方案。年10月，NMPA也批准这一组合疗法上市。
年的肝癌NCCN指南中，T+A成为指南推荐中唯一的一线治疗优选方案。这也意味着T+A治疗方案的地位提升至肝癌系统治疗的前列，靶向联合免疫治疗方案成为最优选择。同时，T+A治疗方案也获年版CSCO肝癌指南Ⅰ级推荐。
由国内药企主导研发的“双达”与“双艾”组合也在探索肝癌治疗的联合疗法。
“双达组合”即信达生物的信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物，年6月，信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物在我国被批准用于肝癌的一线治疗。因其机制原理与阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（T+A）有异曲同工之妙，也被看作国产“T+A”。ORIENT32研究结果显示，信迪利单抗贝伐珠单抗类似物一线治疗晚期肝细胞癌患者能够显著改善总生存期（OS）和无进展生存期（PFS），同时死亡风险下降43%，疾病进展风险下降44%。
恒瑞的卡瑞利珠单抗与阿帕替尼的联合治疗则被称为“双艾组合”。卡瑞利珠单抗在此前已被推荐可作为晚期肝癌的二线用药，在年版CSCO肝癌诊疗指南更新后，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼可以用于肝癌一线治疗。卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼的RESCUE研究显示，患者的客观缓解率（ORR）为34.3%，疾病控制率（DCR）达到77.1%，12个月和18个月OS率分别为74.7%和58.1%，具有良好的抗肿瘤活性和可控的安全性。
寻找靶免联合的可能性以外，药企们围绕“双免联合”治疗的探索也持续进行。
BMS的纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的“O+Y”是全球首个获批的双免联合方案。年，FDA于年批准纳武利尤单抗（O药）+伊匹木单抗（Y药），用于既往接受过索拉非尼治疗的肝细胞癌（HCC）患者，成为了全球第一个获批的双免疫治疗方案。研究结果显示，这一组合的ORR可达33%，总体缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR）得到了明显的提升，中位生存月（OS）也达到了23个月，极大延长了索拉非尼耐药后肝癌患者的生存年限。
在晚期肝癌一线治疗领域，阿斯利康的度伐利尤单抗联合替西木单抗的联合治疗也在寻求突破。年，度伐利尤单抗（I药）联合CLTA-4抑制剂替西木单抗HIMALAYAIII期临床研究达到了总生存期的主要终点。研究结果显示，相比一线标准疗法索拉非尼，这种双免治疗提高了患者总生存期，显示出统计学意义和临床意义的总生存（OS）益处，也可能成为治疗选择有限、且长期结果不佳的不可切除肝癌患者的一线治疗方案。