白癜风如何治疗最好 http://m.39.net/pf/a_4359077.html背景介绍
新发现的靶向T细胞受体：CTLA-4的人单克隆抗体与irAE)相关。典型的淋巴细胞性低垂体炎是一种罕见的自身免疫性疾病。这种新型的免疫调节剂被用于治疗某些恶性肿瘤，如黑色素瘤，已经被证实可以导致下垂体炎的诊断的增加，这是其副作用的一部分。
我们描述了一例由Ipilimumab治疗诱发的垂体炎病例。
病例介绍
患者：女，31岁。医院接受右侧足跟IIIB期黑色素瘤切除和腹股沟淋巴结清扫术；急诊室有9天的间歇性颞叶头痛病史。术后，她接受了开放标签研究方案，随机分在治疗组，接受高剂量Ipilimumab（10mg/kg），在病例报告时时，已经接受3个周期治疗，每周期间隔3周；最近一次治疗是在她出现急诊室前两周使用的。前两个周期唯一的副作用是瘙痒。在急诊科，自述出现无放射性头痛，口服非甾体药物后缓解。本次入院前两天，头痛加重（强度：为8/10），持续不断，非甾体药物无法缓解。
回顾患者病例显示：9周内体重增加了6.8公斤，有喉咙痛和心悸史。无视力变化，无体温不耐受、焦虑或抑郁方面的变化。
入院前2周的实验室检查与本次生化检查结果显示如图（1）：
参考值
16天PTA
实际检查值
ACTH（pg/mL）
9~46
-
38
皮质醇（g/dL)
N/A
-
7
TSH(IU/mL)
0.3~5.0
0，
0.
游离T4（ng/dL）
0.8~1.8
2.31
1.26
FSH(mIU/mL)
0.3~10.5
-
1.5
LH(mIU/mL)
N/A
-
0.8
催乳素（ng/mL）
0.6~20
-
18.7
（图1）注：ACTH：促肾上腺皮质激素；TSH：促甲状腺素；FSH：卵泡刺激素；LH：*体生成素；
考虑到她症状的严重程度以及可能与抗CTLA-4治疗对垂体的可能影响相关，决定进行垂体的MRI检查。检查结果显示：腺体大小处于正常值的上限，与两个月前的对比从3×15mm增加到9×21mm（图2）。基于这些发现，做了垂体炎的假定的诊断，并开始用高剂量静脉注射甲泼尼龙治疗。
（图2）：案例MR图像。矢状(a)和冠状(b)垂体未增强图像，显示轻微萎缩的垂体。两个月后，矢状状(c)和冠状(d)对比后图像显示垂体大小增大，垂体和漏漏管扩散增强，无局灶性损伤。
讨论内容
Ipilimumab和Tremelimumab是人类单克隆抗体，通过抑制B7与CTLA-4的结合，从而防止免疫反应的失活。T细胞的激活开始时，当T细胞受体(TCR)结合到抗原呈递细胞(APC)通过主要组织相容性复合物(MHC)呈现的抗原（图3）。
图3：T细胞的活化
T细胞的持续激活和免疫反应的传播不仅对肿瘤细胞有影响，还能靶向正常的宿主器官系统，被称为irAE。
irAE的发生的部位以及时间也是不相同的，一般内分泌的异常发生那个在9周左右，本病例涉及的垂体炎发生率大概为5%，甲状腺功能紊乱发生率为0~4%，原发性肾上腺皮质功能不全：发生率0.3~1.5%；这些*性可根据严重程度进行1-5的等级进行分级（表4）。
内分泌系统不良事件
分级
症状描述
甲状腺功能减退症
1
2
3
4
5
无症状；仅限临床或诊断观察；未提示干预
有症状，甲状腺替代治疗，限制日常生活活动(ADL)
严重症状；自我生活活动（ADL）受限；需要住院治疗
危及生命的症状；需要紧急干预
死亡
甲状腺功能亢进症
1
2
3
4
5
无症状；仅限临床或诊断观察；未提示干预
有症状；有甲状腺抑制治疗指示；限制日常生活活动(ADL)
严重症状；自我生活活动（ADL）受限；需要住院治疗
危及生命的症状；需要紧急干预
死亡
肾上腺功能不全
1
2
3
4
5
无症状；仅限临床或诊断观察；未提示干预
中度症状；需医学干预
严重症状：需要住院治疗
危及生命的症状；需要紧急干预
死亡
垂体炎
1
2
3
4
5
无症状或轻微症状；仅限临床或诊断观察；未提示干预
中度症状，最小，局部或非侵入性，说明的干预；限制年龄相当的生活活动
严重或临床意义的症状；但非立即威胁生命的症状；需住院或者延长住院；失能；自我护理受限
危及生命的症状；需要紧急干预
死亡
（图4）注：根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准进行分级
大多数irAE发生在12周的诱导期，但也可能在停止治疗的几周甚至几个月后发生。I-III期试验的汇总分析表明，高达72%的患者在接受[1,3,5]的较高剂量范围内出现irAE（表5）。
不良事件
任何级别%
严重（3-4级）%
皮肤
47~68
0~4
胃肠道
31~46
8~23
肝炎
3~9
3~7
垂体炎
4~6
1~5
（图5）：Ipilimumab10mg/kg剂量不良事件发生率
患有抗CTLA-4相关内分泌疾病的患者可能会出现非特异性症状，如疲劳、虚弱、头痛、恶心、行为改变、视力障碍、记忆丧失、性欲减退、厌食症、失眠、寒冷或热不耐症。对于出现这些症状或肾上腺功能不全，尤其是垂体或肾上腺功能不全的患者，需要及时进行内分泌评估和治疗干预。
评估应包括早晨（早上8点）皮质醇（如可能）、促肾上腺皮质激素(ACTH)和促ACTH刺激测试来评估垂体功能。下丘脑-垂体-甲状腺轴的测试包括测量游离T4、TSH，在某些情况下可以测量游离T3。本文所描述的垂体功能障碍序列是ACTH分泌损害，然后是TSH，然后FSH、LH和生长激素(GH)缺失。催乳素可以是低的或高的。尿崩症很少发生，当出现时，应高度怀疑肿瘤对于垂体柄的浸润。
本例患者虽然没有甲状腺功能亢进或垂体功能减退的症状，但仍没有甲状腺炎和垂体功能减退的激素症状。严重头痛的表现促使了对垂体激素功能和影像学的评估。激素检测显示，可检测到皮质醇水平（下午4点抽取），ACTH正常。病人出现严重的头痛，皮质醇升高。不幸的是，在进行促ACTH刺激试验之前就开始使用类固醇治疗，但患者的TSH仍然很低，游离T4是正常的。这也有可能是患者的甲状腺炎得到了缓解，游离T4升高时偶尔心悸的报告支持了这一假设。
疑似垂体炎患者的MRI通常是非特异性的。这些包括垂体的弥散性扩大，除非患者有早期的影像学研究可以进行比较，否则可能会漏诊。其他成像特征可以包括腺体的均匀或异
常增强，无论炎症过程是否向垂体柄扩展。值得注意的是，MRI上正常的腺体并不能排除垂体炎的发生。
经典的淋巴细胞性低潮血炎在组织学上似乎是自身免疫性的。这在抗CTLA-4下垂体炎中并没有得到充分的证明，因为大多数患者并未进行活检。然而，Ipilimumab相关垂体炎的大多数临床和放射学特征与经典形式一致，包括其对糖皮质激素这一标准治疗的反应。
一旦诊断出抗CTLA4垂体炎，建议使用类固醇治疗。建议的治疗方案包括1-2mg/kg/天的甲基强尼松或地塞米松4mgq6h持续1周，在随后的4周的过程中逐渐减量。高剂量的糖皮质激素治疗似乎并不能降低CTLA-4阻断的抗肿瘤作用；事实上，免疫相关不良反应的发生与CTLA-4抗体的治疗之间存在相关性。患者也可能需要接受甲状腺或性腺激素的替代治疗，并进行随访，以确定激素缺乏症是否得到解决。症状解决所需的时间和持续的氢化可的松替代治疗的需要大约是20周，但可能会更长，在某些情况下，它甚至是终生的。
如果垂体炎属于1-2级，Ipilimumab继续治疗，而且以后垂体炎可安全恢复。建议对3-4级irAE停止使用这些药物的治疗。在该病例中，患者在开始类固醇治疗一周后进行的MRI复查显示其垂体大小缩小，所以再次使用Ipilimumab进行治疗。
试验结论
淋巴细胞性垂体炎以前被认为是垂体功能障碍的罕见原因。然而，随着免疫调节化学药物的引入，这种疾病的发病率有所增加。抗CTLA4类免疫调节剂（Ipilimumab）具
有一种作用机制，可使患者容易发生免疫相关的内分泌疾病。自身免疫性垂体炎是使用这些药物所诱导的几种内分泌疾病之一。重要的是，内分泌学家要熟悉这一可能出现的副作用，作为早期诊断和迅速开始治疗的一种方式，这在某些情况下可能会挽救生命。
参考文献：
HindawiPublishingCorporationCaseReportsinEndocrinologyVolume,ArticleID,6pages
